정 정 신 고 (보고)

1. 정정대상 공시서류 : 증권신고서(지분증권)

2. 정정대상 공시서류의 최초제출일 : 2024년 08월 27일

3. 정정사항

(주1) 정정 전

■ 공모 일정 등에 관한 사항

당사는 2024년 08월 26일 최초 이사회를 통해 유상증자를 결의하였습니다. 세부 일정은 다음과 같습니다.

(주1) 정정 후

■ 공모 일정 등에 관한 사항

당사는 2024년 08월 26일, 2024년 09월 10일, 2024년 09월 19일 이사회를 통해 유상증자를 결의하였습니다. 세부 일정은 다음과 같습니다.

(주2) 정정 전

당사는 압타머 기술 플랫폼(Aptamer Technology Platform)을 기반으로 현재 사용되고 있는항체 의약품과 같은 단백질 및 유전체 기반 바이오 소재로는 개발이 어려운 압타머 신약 및 진단 제품을 개발하는 사업을 영위하고 있습니다.

압타머는 3차원적 구조의 다양성으로 표적 분자에 대한 특이적 결합이 가능한 단일 가닥 올리고 핵산 물질로서 표적 치료제 및 약물전달, 바이오 이미징, 진단제 등 다양한 분야의 활용에 적합하여 전 세계의 많은 제약기업 및 연구기관들의 주목을 받고 있습니다.

현재 바이오 의약품 시장에서 항체 기술이 높은 표적성으로 시장을 주도하고 있지만, 크기및 단백질 물성에서 오는 한계 때문에 의약품 개발을 위한 표적은 고갈되어 가고 있으며, 이후 개발된 핵산 의약품은 의약품으로서의 높은 가능성을 가지지만 아직 기술적 성숙이 필요한 상황입니다. 압타머는 항체의 물성과 크기로 인해 생기는 한계를 극복할 수 있고, 핵산 의약품의 장점을 그대로 활용할 수 있어서 항체와 핵산 의약품의 약점을 보완할 수 있는 의약품 소재로 평가받고 있습니다.

소재에 따른 의약품 분류 및 압타머의 위치

항체 기술의 부작용 문제는 30년 이상의 오랜 기간 연구를 통하여 상당 부분 보완되었으나, 여전히 미해결 문제가 많습니다. 항체 물질의 크기로 인해 고형암에서 낮은 투과율로 치료 효과가 낮고, 완전 인간항체라도 여전히 면역원성에 대한 우려가 있으며, 복잡한 제조공정으로 가격이 비싸고 높은 batch variation이 문제가 됩니다.

이러한 항체의 문제를 해결할 수 있는 기술로 압타머 기술이 1990년에 소개되었으며 압타머는 기능적으로 항체와 마찬가지로 표적 분자에 선택적으로 결합해 화학 항체라고도 불리는 핵산계(DNA/RNA) 물질입니다. 치료제 소재로서 압타머는 핵산 물질로 항체와 달리 면역원성이 낮고 항체 대비 1/5-1/10의 작은 크기로 높은 조직 투과성을 보이며, 표적과 3차원 공간 인식을 통해 결합함으로써 높은 표적 선택성과 결합력을 가지고 있습니다. 생물학적으로 생산되는 항체 조각 기술, 비항체 단백질 결합체 기술과 달리 화학적으로 합성되기에 제조 공정상 야기되는 잔류 단백질 등의 문제도 없어 제조공정에서의 우위가 있습니다.

이처럼 항체를 대체할 차세대 소재의 기대감으로 글로벌 압타머 시장은 2022년 17억 달러 규모로 평가되었으며, 연평균 16.5% 성장하여 2031년 70억 달러에 다다를 것으로 전망됩니다.

글로벌 압타머 시장 규모

미국 SomaLogic사가 개발한 2세대 변형 핵산 압타머 기술은 기술 혁신에 대한 수요는 충족시켰지만 SomaLogic사가 타 연구진에게 압타머를 미제공하는 등의 독점적이며 폐쇄적인 특허상황은 연구자들에게도 매우 제한적인 후속 연구 기회가 제공되는 상황을 초래하였습니다. 이는 결과적으로 최초 기술 개발 이후의 30여년간의 기간에 비해 최근까지도 압타머 기술이 바이오 시장의 주류로 자리 잡지 못하게 된 주된 원인으로 판단되고 있습니다.

압타머 및 바이오 신약 승인 연혁

한편, 2010년 압타머 발굴 원천기술 특허가 만료되었고, 2023년 마침내 두번째 압타머 신약으로 FDA 승인을 획득한 노인성 황반변성 치료제인 아이베릭사의 Izervay의 출시와 글로벌 제약사 아스텔라스의 인수합병(59억 달러)은 본격적인 압타머 기반 제품 개발에 대한 시장의 관심 증대의 계기가 되었고, 새로운 치료제 및 제품 출시의 시발점이 될 것으로 예상되고 있습니다.

글로벌 압타머 치료제 파이프라인

그러나 현재까지도 압타머 산업은 원천 특허 공개 직후 아직 압타머 기반 진단 제품과 신약 제품의 본격적인 출시가 이루어지지 않은 초기 형성 단계의 시장으로서 항체 의약품 등 기타 의약품 시장에 비해 아직 시장 규모가 크지 않으며, 향후 추정치에 대한 실제 시장형성에 대한 불확실성이 존재합니다. 또한  향후 관련 기술 개발 및 상용화가 지연될 경우, 미래 시장의 규모가 예상보다 낮을 수 있습니다. 이러한 경우, 당사의 영업 실적에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

(주2) 정정 후

당사는 압타머 기술 플랫폼(Aptamer Technology Platform)을 기반으로 현재 사용되고 있는항체 의약품과 같은 단백질 및 유전체 기반 바이오 소재로는 개발이 어려운 압타머 신약 및 진단 제품을 개발하는 사업을 영위하고 있습니다.

압타머는 3차원적 구조의 다양성으로 표적 분자에 대한 특이적 결합이 가능한 단일 가닥 올리고 핵산 물질로서 표적 치료제 및 약물전달, 바이오 이미징, 진단제 등 다양한 분야의 활용에 적합하여 전 세계의 많은 제약기업 및 연구기관들의 주목을 받고 있습니다.

현재 바이오 의약품 시장에서 항체 기술이 높은 표적성으로 시장을 주도하고 있지만, 크기및 단백질 물성에서 오는 한계 때문에 의약품 개발을 위한 표적은 고갈되어 가고 있으며, 이후 개발된 핵산 의약품은 의약품으로서의 높은 가능성을 가지지만 아직 기술적 성숙이 필요한 상황입니다. 압타머는 항체의 물성과 크기로 인해 생기는 한계를 극복할 수 있고, 핵산 의약품의 장점을 그대로 활용할 수 있어서 항체와 핵산 의약품의 약점을 보완할 수 있는 의약품 소재로 평가받고 있습니다.

소재에 따른 의약품 분류 및 압타머의 위치

항체 기술의 부작용 문제는 30년 이상의 오랜 기간 연구를 통하여 상당 부분 보완되었으나, 여전히 미해결 문제가 많습니다. 항체 물질의 크기로 인해 고형암에서 낮은 투과율로 치료 효과가 낮고, 완전 인간항체라도 여전히 면역원성에 대한 우려가 있으며, 복잡한 제조공정으로 가격이 비싸고 높은 배치변이(batch variation)가 문제가 됩니다.

압타머 기술은 1990년에 처음 소개되었으며 압타머는 기능적으로 항체와 마찬가지로 표적 분자에 선택적으로 결합해 화학 항체라고도 불리는 핵산계(DNA/RNA) 물질3입니다. 치료제 소재로서 압타머는 핵산 물질로 항체와 달리 면역원성이 낮고 항체 대비 1/5-1/10의 작은 크기로 높은 조직 투과성을 보이며, 표적과 3차원 공간 인식을 통해 결합함으로써 높은 표적 선택성과 결합력을 가지고 있습니다. 생물학적으로 생산되는 항체 조각 기술, 비항체 단백질 결합체 기술과 달리 화학적으로 합성되기에제어가 용이한 제조공정과 생산된 물질의 배치 변이의 우려가 없고, 온도 및 주변 환경변화에 매우 안정적인 물성을 가지고 있어 운반 및 보관이 용이합니다.

이처럼 항체를 대체할 차세대 소재의 기대감으로 글로벌 압타머 시장은 2022년 17억 달러 규모로 평가되었으며, 연평균 16.5% 성장하여 2031년 70억 달러에 다다를 것으로 전망됩니다.

글로벌 압타머 시장 규모

미국 SomaLogic사가 개발한 2세대 변형 핵산 압타머 기술은 기술 혁신에 대한 수요는 충족시켰지만 SomaLogic사가 타 연구진에게 압타머를 미제공하는 등의 독점적이며 폐쇄적인 특허상황은 연구자들에게도 매우 제한적인 후속 연구 기회가 제공되는 상황을 초래하였습니다. 이는 결과적으로 최초 기술 개발 이후의 30여년간의 기간에 비해 최근까지도 압타머 기술이 바이오 시장의 주류로 자리 잡지 못하게 된 주된 원인으로 판단되고 있습니다.

[압타머 기술의 한계점]

항체 치료제는 인체가 세균, 바이러스 등 외부 물질에 감염된 후 이에 대항해 만들어낸 항체 중 특정 병원체를 무력화할 수 있는 물질을 선별해 만든 치료제입니다. 항체는 최초 발견 이후 1세기가 지났으며 1986년 단일항체가 FDA 첫 승인을 획득한 이후로 100개 이상의 치료제가 출시되었습니다. 오랜 기간 동안 연구를 거쳐 많은 데이터를 확보하고 있으며, 표적에 대한 높은 결합력, 체내 안전성, 장기간 체내에 남아 지속적인 치료 효과를 제공할 수 있다는 점이 항체의 강점으로 꼽힙니다.

항체와 압타머는 모두 특정 타겟에 특이적으로 결합하여 비표적 효과의 가능성을 줄이고 치료 효과를 높일 수 있습니다. 또한 화학 요법 및 표적 소분자 약물보다 독성과 부작용이 적습니다.

압타머 기술의 주요한 한계점은 다음과 같습니다.

1) 핵산분해효소 취약성 (Susceptible to neclease degradation)
압타머의 유리한 특징에도 불구하고, 치료적 응용을 위한 압타머를 개발하기 위해서 몇 가지 주목할 만한 한계를 고려해야 합니다. 압타머는 뉴클레오타이드로 구성되어 있기 때문에, 생체 내 또는 시험관 내 조직 배양 환경에서 핵산분해효소에 의한 분해에 취약합니다.

2) 항체 대비 짧은 체내 반감기와 높은 약물 청소율 (High clearance rate)
압타머는 일반적으로 약 10~30kDa의 크기를 갖는데, 이는 단클론항체보다 대략 10배 정도 작습니다. 결과적으로 혈액 순환계에 투여된 압타머는 항체 대비 반감기가 짧고 체외로 배출되는 속도가 빠릅니다. 그러나 이 특성은 압타머의 사용 목적에 따라 달라지므로 본질적으로 부정적인 특성은 아닙니다. 예를 들어, 항체 기반 약물전달 기술인 ADC의 개발과정에서 가장 큰 과제는 용량제한독성(Dose-limiting Toxicity)와 그에 기인한 좁은 치료용량계수(Therapeutic Window)입니다. 세포독성 약물의 선택적 전달을 위해 세포 표면 단백질을 표적으로 하는 압타머는 종양 등의 표적으로 빠르게 침투하는 반면에 신장을 통한 체외 배출도 신속하게 이루어 질 수 있어 독성을 최소화하고 치료용량계수를 넓힐 수 있는 충분한 잠재성을 가지고 있습니다. 이러한 특성은 압타머와 유사한 작은 약물전달 플랫폼(펩타이드 등)을 기반으로 한 약물전달 기술에서 공통적으로 항체와 차별성을 갖는 포인트로 강조되고 있습니다.

3) 구조적 다양성의 한계 (Limited building block diversity)
20개의 아미노산으로 구성된 항체와 달리 압타머는 4개의 뉴클레오티드(A, T, G, C)로 구성됩니다. DNA 또는 RNA 염기서열을 구성하는 뉴클레오티드의 비교적 간단한 화학 구조는 압타머가 표적과 상호 작용을 촉발하는 구조적 다양성이 제한적임을 의미합니다.

새로운 모달리티의 신약 개발 도입과 연구실에서 개발한 기술을 임상으로 연결하는 데는 오랜 시간과 비용이 필요합니다. 상기 언급한 제약으로 인해 압타머가 처음 개발되었을 때 보였던 잠재력을 실현하지 못한 것도 사실입니다. 첫 번째 SELEX 기술 개발 이후 여러 압타머가 선택되어 진단 및 치료 기술 모두에서 성공적으로 적용되었지만, 지금까지 암 치료에 승인된 압타머는 없습니다. 그럼에도 불구하고 전 세계 연구자들은 이러한 장애물을 극복하기 위해 노력하고 있습니다. 당사에서는 변형된 뉴클레오티드를 적용한 SELEX를 통해 구조적 다양성을 확대하여 압타머의 표적 결합력, 발굴성공율이 대폭 개선된 고성능 압타머를 약물개발에 활용하고 있으며, 화학적 변형을 도입한 최적화를 통해 위에서 제시한 핵산분해효소에 대한 안정성도 동시에 개선하여 안정성 높은 압타머를 활용하고 있습니다.

전 세계 연구자들은 이러한 장애물을 극복하기 위해 노력하고 있습니다. 당사에서는 변형된 뉴클레오티드를 적용한 SELEX를 통해 구조적 다양성을 확대하여 압타머의 표적 결합력, 발굴성공율이 대폭 개선된 고성능 압타머를 약물개발에 활용하고 있으며, 화학적 변형을 도입한 최적화를 통해 위에서 제시한 핵산분해효소에 대한 안정성도 동시에 개선하여 안정성 높은 압타머를 활용하고 있습니다.

초기 압타머 기술은 in vitro 평가에서 나타나는 우수한 표적 결합력과 선택성에도 불구하고 생체 내에서 빠르게 분해되어 사라지기 때문에 동물모델 등 in vivo 실험에서는 좋은 결과를 얻지 못했습니다. 또한, 항체 대비 짧은 반감기를 보이는 약동력학적 특성이 비경구로 전신투여되는 약물의 개발에는 적합하지 않다는 인식으로 인해 초기에는 국소투여가 필요한 질환(안과질환 등)을 중심으로 압타머 기반 약물개발이 진행되어 왔습니다. 그러나, 그동안 압타머를 포함한 올리고뉴클레오티드 물질들의 약물로서의 잠재성을 실현시키기 위해 약동력학적 특성을 개선하기 위한 기술개발(pegylation 등), 핵산분해효소에 대한 저항성을 높이기 위한 기술개발(뉴클레오티드의 화학적 변형체 도입 등)이 꾸준히 진행되어 왔고, 실제 압타머와 동일 구조계열의 올리고뉴클레이티드 물질인 siRNA, ASO 핵산의약품의 개발에 활발히 적용되고 있습니다. 압타머도 관련 기술들의 도입으로 안정성을 높이고, 기능기의 접합(pegylation 등)을 통해 반감기가 개선된 물질들을 기반으로 국소질환 뿐만 아니라 항암 등 다양한 적응증에 대한 개발이 이루어지고 있습니다.

압타머 및 바이오 신약 승인 연혁

한편, 2010년 압타머 발굴 원천기술 특허가 만료되었고, 2023년 마침내 두번째 압타머 신약으로 FDA 승인을 획득한 노인성 황반변성 치료제인 아이베릭사의 Izervay의 출시와 글로벌 제약사 아스텔라스의 인수합병(59억 달러)은 본격적인 압타머 기반 제품 개발에 대한 시장의 관심 증대의 계기가 되었고, 새로운 치료제 및 제품 출시의 시발점이 될 것으로 예상되고 있습니다.

압타머 기술 기반 승인 신약으로는 Macugen(Pfizer, 2004)과 Izervay(Astellas, 2023) 두 종이 있습니다. Macugen은 FDA 승인된 첫번째 압타머 신약으로 혈관내피성장인자(VEGF)의 선택적 억제제로 습성 연령관련 황반변성(wetAMD) 치료제입니다. 좀더 효과적인 VEGF 억제제의 출시(Lucentis 및 Avastin) 에 따른 매출 감소로 현재는 시장에서 판매중단이 되었습니다. 2023년 두 번째 압타머 신약으로 FDA 승인을 득한 Izervay는 complement protein C5의 억제제로 황반변성 지도모양위축(Geographic atrophy, GA)의 치료제입니다. 매출은 2023년 9월 출시 이후 121억엔(한화 약 1,147억원)으로 연간 예측치를 상회하였고, 2024년 4분기 예상 시장 점유율은 경쟁제품 대비 25%로 추정되고 있습니다.

압타머 FDA 허가 신약 2종

항체는 항암, 약물전달, 자가면역질환 영역에서 많은 약물개발의 성공사례로 인해 치료제 개발의 대세로 자리잡고 지속적으로 성장하고 있습니다. 그에 따른 교육, 투자, 기술적 인프라도 잘 갖추어져 있습니다. 반면, 압타머는 아직까지는 emerging 기술로 개발경로가 덜 탐색되어 있어 주목도가 낮고,  R&D의 투자도 매우 부족한 현실입니다.

새로운 모달리티의 신약 개발 도입과 연구실에서 개발한 기술을 임상으로 연결하는 데는 오랜 시간과 비용이 필요합니다. 상기 언급한 제약으로 인해 압타머가 처음 개발되었을 때 보였던 잠재력을 실현하지 못한 것도 사실입니다. 첫 번째 SELEX 기술 개발 이후 여러 압타머가 선택되어 진단 및 치료 기술 모두에서 성공적으로 적용되었지만, 지금까지 암 치료에 승인된 압타머는 없습니다.

그러나 현재까지도 압타머 산업은 원천 특허 공개 직후 아직 압타머 기반 진단 제품과 신약 제품의 본격적인 출시가 이루어지지 않은 초기 형성 단계의 시장으로서 항체 의약품 등 기타 의약품 시장에 비해 아직 시장 규모가 크지 않으며, 향후 추정치에 대한 실제 시장형성에 대한 불확실성이 존재합니다. 또한  향후 관련 기술 개발 및 상용화가 지연될 경우, 미래 시장의 규모가 예상보다 낮을 수 있습니다. 이러한 경우, 당사의 영업 실적에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

(주3) 정정 전

신약개발은 후보물질의 발굴에서부터 완제의약품의 시장 판매까지 통상적으로 10년 이상의 긴 시간과 막대한 개발자금이 소요되며, 개발 과정에서 임상시험을 통하여 의약품의 안전성과 효능을 충분히 입증하여야 하는 고비용 고위험군의 산업으로 신약 개발이 성공하게 되면 특허권에 의해 독점 판매권을 보장받을 수 있는 고수익 산업이기도 합니다.

압타머 신약 개발 플랫폼

당사는 신약 표적에 대한 선도물질을 발굴하고 최적화하는 단계를 거쳐 개발 후보 물질을 도출하는 당사 고유의 압타머 신약 개발 시스템을 개발하였습니다. 신약 개발 기술 플랫폼인 AlloMAp 플랫폼과 BiFAp 플랫폼을 기반으로 고형암 치료제, 혈액암 치료제 등 혁신 신약을 연구개발하고 있습니다. 그러나 하나의 글로벌 신약 창출을 위해 오랜 시간과 막대한 비용을 투자해야 하며, 성공확률도 매우 낮다는 것이 신약개발의 높은 진입장벽으로 작용합니다.

신약개발 프로세스

한 개의 신약이 나오기 위해서는 여러 단계를 거치게 되는데, 먼저 신약 후보물질을 도출하기 위한 탐색 과정을 거칩니다. 이 과정에서는 신약의 효능이나 작용기전을 기반으로 신약개발 대상물질을 선정합니다. 유효물질(hit compound), 선도물질(lead compound)을 거쳐 신약 후보물질이 선정되면 후보물질의 안정성과 효과를 확인하기 위해 동물 모델을 대상으로 전임상시험(pre-clinical trial)을 진행합니다. 전임상시험을 통해 후보물질의 효과와 안전성을 검증하면 허기가관에 임상시험 허가신청(IND : Investigational New Drug Application)을 하고, 사람을 대상으로 약물의 효과의 부작용을 확인하는 임상시험(clinical trial)을 수행합니다. 임상시험을 마친 후에는 식약처에 임상시험 결과를 제출하게 되는데, 이를 신약 허가신청(NDA : New Drug Application)이라고 합니다.

당사는 이러한 신약개발 사업의 기간 및 비용의 위험을 줄이고자 신약후보물질 과제들을 전임상 또는 초기 임상 단계까지 진행하고, 이후 임상 개발 및 상업화 단계는 글로벌 빅파마 또는 국내 제약사에 기술 수출(Licensing out, L/O)을 통해 진행하는 사업구조를 계획하고 있습니다. 특히, 또한 과제별로 해당 적응증의 치료제 개발 및 상업화에 전문성을 가진 다국적 제약사, 주요 지역 및 국가별 대형 제약 회사, 바이오회사들 중심으로 후보사들을 접촉할 계획이며, 이들 회사들과의 지속적 교류을 통해 기술 수출에 필요한 임상 개발 및 허가 자료들을 확충하여 기술 수출 및 계약 체결에 대한 가능성을 높이고, 조속한 사업성을 확보하고자 합니다.

하지만 신약개발의 특성상 임상시험 단계에서 예상치 못한 부작용 발생, 효능 입증 실패 등으로 치료제 개발에 실패할 수 있는 위험이 존재하며 이 경우 각 임상 시험 단계에서 기술이전 계약체결에 실패하게 될 수 있습니다. 또한, 당사가 가진 연구인력, 인프라, 자금 등의 한계로 파이프라인의 연구개발 진행이 지연 또는 중단될 수 있으며, 이로 인해 당사의 성장성 및 수익성에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

(주3) 정정 후

신약개발은 후보물질의 발굴에서부터 완제의약품의 시장 판매까지 통상적으로 10년 이상의 긴 시간과 막대한 개발자금이 소요되며, 개발 과정에서 임상시험을 통하여 의약품의 안전성과 효능을 충분히 입증하여야 하는 고비용 고위험군의 산업으로 신약 개발이 성공하게 되면 특허권에 의해 독점 판매권을 보장받을 수 있는 고수익 산업이기도 합니다.

압타머 신약 개발 플랫폼

당사는 압타머 발굴에서부터 최적화 단계를 거쳐 개발 후보물질을 도출하고 이를 임상단계까지 진입시킬 수 있는, 즉 후기 임상을 제외한 신약개발 전주기에 걸친 추진 및 협력 체계를 구축했습니다. 신약 개발 기술 플랫폼인 압타머-약물접합체(ApDC®) 플랫폼을 기반으로 고형암 치료제, 혈액암 치료제 등 혁신 신약을 연구개발하고 있습니다. 그러나 하나의 글로벌 신약 창출을 위해 오랜 시간과 막대한 비용을 투자해야 하며, 성공확률도 매우 낮다는 것이 신약개발의 높은 진입장벽으로 작용합니다.

신약개발 프로세스

한 개의 신약이 나오기 위해서는 여러 단계를 거치게 되는데, 먼저 신약 후보물질을 도출하기 위한 탐색 과정을 거칩니다. 이 과정에서는 신약의 효능이나 작용기전을 기반으로 신약개발 대상물질을 선정합니다. 유효물질(hit compound), 선도물질(lead compound)을 거쳐 신약 후보물질이 선정되면 후보물질의 안정성과 효과를 확인하기 위해 동물 모델을 대상으로 전임상시험(pre-clinical trial)을 진행합니다. 전임상시험을 통해 후보물질의 효과와 안전성을 검증하면 규제기관에 임상시험 허가신청(IND : Investigational New Drug Application)을 하고, 사람을 대상으로 약물의 효과의 부작용을 확인하는 임상시험(clinical trial)을 수행합니다. 임상시험을 마친 후에는 규제기관에 임상시험 결과를 제출하게 되는데, 이를 신약 허가신청(NDA : New Drug Application)이라고 합니다.

당사는 이러한 신약개발 사업의 기간 및 비용의 위험을 줄이고자 신약후보물질 과제들을 전임상 또는 초기 임상 단계까지 진행하고, 이후 임상 개발 및 상업화 단계는 글로벌 빅파마 또는 국내 제약사에 기술 수출(Licensing out, L/O)을 통해 진행하는 사업구조를 계획하고 있습니다. 또한, 전임상 또는 초기 임상단계에서의 조기 기술이전 또는 이를 전제로 한 공동연구개발 파트너링도 적극적으로 추진하고 있습니다. 특히, 또한 과제별로 해당 적응증의 치료제 개발 및 상업화에 전문성을 가진 다국적 제약사, 주요 지역 및 국가별 대형 제약 회사, 바이오회사들 중심으로 후보사들을 접촉할 계획이며, 이들 회사들과의 지속적 교류을 통해 기술 수출에 필요한 임상 개발 및 허가 자료들을 확충하여 기술 수출 및 계약 체결에 대한 가능성을 높이고, 조속한 사업성을 확보하고자 합니다.

하지만 신약개발의 특성상 임상시험 단계에서 예상치 못한 부작용 발생, 효능 입증 실패 등으로 치료제 개발에 실패할 수 있는 위험이 존재하며 이 경우 각 임상 시험 단계에서 기술이전 계약체결에 실패하게 될 수 있습니다. 또한, 당사가 가진 연구인력, 인프라, 자금 등의 한계로 파이프라인의 연구개발 진행이 지연 또는 중단될 수 있으며, 이로 인해 당사의 성장성 및 수익성에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

(주4) 정정 전

의약품 산업은 국민의 건강과 직결되는 규제산업으로서 제품의 개발에서 임상시험, 인허가 및 제조, 유통 등 전 과정을 엄격히 국가에서 규제하고 있습니다. 의약품의 개발 단계는 인체에 유효한 후보물질 발굴로 시작하여 동물 실험인 전임상시험을 거쳐 사람 대상의 임상 단계를 통과해야 신약 제조 허가를 득할 수 있습니다. 이러한 단계를 거치는 과정에 한국식품의약품안전처(MFDS) 혹은 미국식품의약국(FDA) 등 각 나라의 엄격한 규제과 지침을 준수해야 합니다. 또한, 각 임상 단계별마다 유의한 실험 결과를 도출하여 약물의 효능과 안전성을 충분히 입증하여야 다음 단계의 임상 시험 진행 및 허가가 가능합니다.

신약개발의 단계는 임상 시험에 진입하기 전 실험실에서 목표 유전자 발견 및 약물 후보물질 발굴로부터 시작됩니다. 특정한 질병의 원인이 되는 목표 단백질 등을 규명하여 약물의타겟으로 정한 후 이에 적합한 치료용 후보 물질을 발굴해야 합니다.

당사가 개발한 AlloMAp과 BiFAp의 압타머 신약개발 플랫폼은 신약 표적에 대한 선도물질을 발굴하고 최적화하는 단계를 거쳐 개발 후보 물질을 도출하는 당사 고유의 압타머 신약개발 시스템입니다. 당사 압타머 라이브러리를 통해 결합력이 뛰어난 압타머를 발굴해내는 기술로 일반 신약 개발 프로세스에서 5년에서 7년이 소요되는 과정을 3년 내에 전임상 후보 물질을 발굴하고 있는 기술입니다.

당사 운용 압타머 신약 발굴 시스템 및 신약 플랫폼

그 이후의 본격적인 임상시험(Clinical Trial)은 크게 전임상과 임상으로 구분되며, 임상은 신약 시판 허가 전 3단계와 시판 후 임상시험까지를 포함해 총 4단계로 나눌 수 있습니다. 전임상 시험은 기초탐색 과정을 거쳐 도출된 신약 후보물질에 대해 동물을 대상으로 실시하는 단계로, 후보물질의 효능보다는 안전성을 위주로 진행됩니다. 그 다음 임상1상 시험은 실제 사람에게도 투여해 부작용이 없는지 안전성을 처음으로 확인하는 단계입니다. 임상2상 시험은 1상을 통해 안전성이 확인된 후보물질의 효능을 본격적으로 알아보는 단계로, 대상질환 가운데 조건에 부합하는 환자를 대상으로 단기 투약에 따른 부작용 및 예상 적응증에 대한 효과를 탐색하게 됩니다. 임상3상 시험은 신약허가를 받기 위한 최종 단계로, 치료대상이 되는 질병에 대한 시험약의 유효성과 안전성에 대해 통계적인 검증을 통해약물에 대한 최종평가를 내립니다. 마지막 임상 4상은 신약허가를 받고 시판을 시작한 이후 추가적인 적응증이나 부작용 등을 검사하기 위해 이뤄지는 시험입니다.

이러한 각 임상 단계별 성공률은 단계마다 상이하며, 최종 허가 승인까지의 성공 확률은 약 8% 정도로 조사되었습니다. 각 임상단계별로는 임상1상은 52.0%, 임상2상은 28.9%, 임상3상은 57.8%로 나타났습니다. 당사의 사업 계획은 전임상 혹은 1상에서 2상 초기 단계까지 개발 후 라이센스 아웃하는 것이 목표이기 때문에 임상 2상까지의 단계를 진행하는 도중에 실패할 경우 당사에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다.

2상까지의 임상 단계를 거치면서 전임상 단계에서의 안전성 및 효능 검증과 각 임상 단계에서의 부작용과 효능에 대한 검증을 모두 통과해야만 최종 허가를 득할 수 있습니다. 그렇기 때문에 전 단계에서 유효한 결과를 얻었다 하더라도 각 임상 단계에서 유효성이나 안전성 입증이 미흡하면 임상 실패의 위험이 존재합니다.

당사가 개발 진행 중인 파이프라인들도 관련 규정에서 정한 임상 단계를 성공적으로 수행하여야 하며 향후 당사의 신약 파이프라인 임상 계획은 다음과 같습니다. 그러나 이러한 임상 계획에도 불구하고 임상 초기 단계에서 안전성 혹은 효능 이슈가 발생되어 추가 개발이 불가해지거나 유효성 입증에 실패할 수 있습니다.

한편, 당사는 간암 치료제(AST-201) 및 혈액암 치료제(AST-202) 등의 신약 파이프라인을 개발 중이나, 신고서 제출일 현재 당사가 체결한 라이센스 아웃(License-Out) 계약 사항은 없습니다. 이러한 임상 계획에도 불구하고 임상 초기 단계에서 안전성 이슈가 발생되어 추가 개발이 불가해지거나 유효성 입증에 실패할 수 있으며, 이는 당사의 재무상태 및 영업실적에 부정적인 영향이 있을 수 있습니다.

(주4) 정정 후

의약품 산업은 국민의 건강과 직결되는 규제산업으로서 제품의 개발에서 임상시험, 인허가 및 제조, 유통 등 전 과정을 엄격히 국가에서 규제하고 있습니다. 의약품의 개발 단계는 인체에 유효한 후보물질 발굴로 시작하여 동물 실험인 전임상시험을 거쳐 사람 대상의 임상 단계를 통과해야 신약 제조 허가를 득할 수 있습니다. 이러한 단계를 거치는 과정에 한국식품의약품안전처(MFDS) 혹은 미국식품의약국(FDA) 등 각 나라의 엄격한 규제과 지침을 준수해야 합니다. 또한, 각 임상 단계별마다 유의한 실험 결과를 도출하여 약물의 효능과 안전성을 충분히 입증하여야 다음 단계의 임상 시험 진행 및 허가가 가능합니다.

신약개발의 단계는 임상 시험에 진입하기 전 실험실에서 목표 유전자 발견 및 약물 후보물질 발굴로부터 시작됩니다. 특정한 질병의 원인이 되는 목표 단백질 등을 규명하여 약물의타겟으로 정한 후 이에 적합한 치료용 후보 물질을 발굴해야 합니다.

당사가 개발한 ApDC® 신약개발 플랫폼은 신약 표적에 대한 선도물질을 발굴하고 최적화하는 단계를 거쳐 개발 후보 물질을 도출하는 당사 고유의 압타머 신약개발 시스템입니다. 당사 압타머 라이브러리를 통해 결합력이 뛰어난 압타머를 발굴해내는 기술로 일반 신약 개발 프로세스에서 5년에서 7년이 소요되는 과정을 3년 내에 전임상 후보 물질을 발굴하고 있는 기술입니다.

압타머 신약 발굴시스템

[압타머 신약개발 플랫폼]

압타머는 SELEX(Systematic Evolution of Ligands by EXponential enrichment) 과정을 통해 발굴되며, 그 중심 원리는 무작위적으로 존재하는 핵산 라이브러리 중에서 표적 물질에 대한 결합력이 존재하는 개체들만을 선별하여 그 비중을 높이는 방식입니다. 압타머 발굴 과정은 ① DNA 합성 및 in vitro transcription(RNA인 경우)을 이용하여 다양한 서열을 가지는 핵산 라이브러리 제조(copy 수: 10의 14~15승), ② 핵산 구조체 라이브러리 안에 있는 다양한 핵산 구조체들 (압타머 후보 분자들)은 다양한 표적물질과 결합할 수 있는 능력을 가지고 있고 따라서 다음 과정으로 원하는 표적분자와 결합할 수 있는 핵산 구조체만을 선별하는 과정, ③ 결합하지 않은 핵산 구조체는 세척과정을 통해 제거되고 표적분자에 결합하는 것만을 선택적으로 얻는 과정, ④ 마지막으로 표적분자로부터 핵산 구조체를 분리(elution)시키고, ⑤ 그 핵산을 PCR을 통하여 증폭시켜 핵산 선별된 핵산 pool을 얻는 과정으로 이루어져 있습니다. 그리고 이 ②~⑤ 과정들을 8번 정도 반복함으로써 최종적으로 선별된 개체들은 표적 결합력이 매우 높은 특성을 지닙니다.

압타머 SELEX 과정 모식도

SELEX 과정을 모니터링할 수 있는 기법으로서 SELEX의 단계 마다 압타머가 잘 선별되고 있는가를 확인하는 것은 최종적으로 성공적인 압타머를 만드는데 매우 중요한 요소 기술입니다. 당사는 실시간 중합효소반응(Real-time PCR)과 Cot assay기법을 통하여 SELEX 공정을 최적화하였습니다.

당사는 SELEX를 위한 핵산 라이브러리 제작과정에서 핵심(core) 염기서열의 수를 40mer까지 확장하고, 라이브러리에 염기 변형체를 도입함으로써 구조적 다양성을 확대하는 한편, 표적 단백질의 소수성 부위와의 상호작용을 증가시키고, SELEX 과정에 음전하 경쟁자(Dextran sulfate)를 도입하여 핵산의 음전하에 의한 비특이적 결합을 최소화하였습니다. 이를 통해서 표적 단백질에 대한 압타머 발굴 효율을 높이고, 표적 특이성과 결합력이 우수한 압타머를 발굴하고 있습니다.

변형핵산을 이용한 압타머 발굴

표적 단백질에 대해 SELEX 선별 라운드를 8회 반복 진행하여 표적 단백질에 특이적으로 결합하는 압타머 pool을 얻고, 이후 차세대 염기서열 분석(Next Generation Sequencing)법을 통해 pool 내 클론(clone)들의 염기서열을 분석합니다.

NGS 분석결과를 바탕으로 압타머 core 부분의 염기서열을 기준으로 서열이 유사한 압타머들끼리 그룹을 지어 분류하고(sequence alignment), 염기서열이 서로 간에 상이하며 pool내에 다수 존재하는 압타머를 선별합니다. 당사에서는 이러한 SELEX 과정을 통해 GPC3, CD25, Trop2, PD-L1, EGFR 등 약 230종의 표적단백질에 대한 압타머를 발굴하였고, 각 압타머들의 표적결합, 세포결합, 표적활성에 미치는 영향 등의 연구를 통해 표적 특이성을 입증하고 있습니다.

[압타머 기술 한계점 극복 방안]

앞서 기술된 ApDC®플랫폼의 특장점 및 차별화 포인트와 당사가 보유한 다양한 세포막 단백질 표적 압타머 라이브러리를 바탕으로 저분자 약물의 표적전달을 통한 ADC의 미충족 과제를 해결할 수 있는 차세대 약물전달 기술의 개발(AST-201, AST-202, AST-203)뿐만 아니라, 면역활성화 분자, siRNA나 ASO 등의 올리고뉴클레오티드, 펩타이드/단백질, 치료용 방사성핵종의 표적전달 등 다양한 유형의 ApDC®개발로 플랫폼의 적용 영역을 확대하고 있습니다.

실제 3차원으로 배양된 종양 spheroid에서 항체 대비 최대 6.7배 높은 조직침투율을 보였으며, 종양동물모델을 이용한 생체분포실험에서도 빠른 종양 표적화와 신장을 통한 신속한 체외 배출이 확인된 바 있습니다. 또한 ApDC® 플랫폼에는 당사가 자체적으로 개발해 특허출원한 분지형 링커(BLinker)-페이로드가 적용되는데, 이를 통해 압타머에 탑재할 수 있는 약물의 수를 증가시킬 수 있을 뿐만 아니라, 컨주게이트의 양친매성을 극대화해 자가중합을 통한 구형 나노미셀(spherical nanomicelle)을 형성합니다. 실제 BLinker를 적용해 제작된 압타머-약물 컨주게이트는 높은 혈장 안정성을 보여 탑재된 약물의 혈액 내 방출을 최소화할 수 있었으며, 이에 따른 약동력학적 프로파일이 크게 개선되었음이 실험적으로 증명되었습니다. 또한, 혈구세포들에 대한 독성 평가에서도 ADC와는 다르게 혈액을 구성하는 단핵구, 혈소판 전구세포 등에 영향을 미치지 않는 안전한 약물전달체로 확인되어 ADC의 주요 부작용인 혈소판 및 호중구 감소에 대한 우려를 최소화할 수 있을 것으로 예상됩니다.

ApDC® 플랫폼의 차별성

그 이후의 본격적인 임상시험(Clinical Trial)은 크게 전임상과 임상으로 구분되며, 임상은 신약 시판 허가 전 3단계와 시판 후 임상시험까지를 포함해 총 4단계로 나눌 수 있습니다. 전임상 시험은 기초탐색 과정을 거쳐 도출된 신약 후보물질에 대해 동물을 대상으로 실시하는 단계로, 후보물질의 효능보다는 안전성을 위주로 진행됩니다. 그 다음 임상1상 시험은 실제 사람에게도 투여해 부작용이 없는지 안전성을 처음으로 확인하는 단계입니다. 임상2상 시험은 1상을 통해 안전성이 확인된 후보물질의 효능을 본격적으로 알아보는 단계로, 대상질환 가운데 조건에 부합하는 환자를 대상으로 단기 투약에 따른 부작용 및 예상 적응증에 대한 효과를 탐색하게 됩니다. 임상3상 시험은 신약허가를 받기 위한 최종 단계로, 치료대상이 되는 질병에 대한 시험약의 유효성과 안전성에 대해 통계적인 검증을 통해약물에 대한 최종평가를 내립니다. 마지막 임상 4상은 신약허가를 받고 시판을 시작한 이후 추가적인 적응증이나 부작용 등을 검사하기 위해 이뤄지는 시험입니다.

이러한 각 임상 단계별 성공률은 단계마다 상이하며, 최종 허가 승인까지의 성공 확률은 약 8% 정도로 조사되었습니다. 각 임상단계별로는 임상1상은 52.0%, 임상2상은 28.9%, 임상3상은 57.8%로 나타났습니다. 당사의 사업 계획은 전임상 혹은 1상에서 2상 초기 단계 전후로 공동개발 및 기술이전하는 것이 목표이기 때문에 임상 2상까지의 단계를 진행하는 도중에 실패할 경우 당사에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 또한, 기술이전 이후에도 후속 개발결과에 따라 기술이 반환될 위험도 존재합니다.

2상까지의 임상 단계를 거치면서 전임상 단계에서의 안전성 및 효능 검증과 각 임상 단계에서의 부작용과 효능에 대한 검증을 모두 통과해야만 최종 허가를 득할 수 있습니다. 그렇기 때문에 전 단계에서 유효한 결과를 얻었다 하더라도 각 임상 단계에서 유효성이나 안전성 입증이 미흡하면 임상 실패의 위험이 존재합니다.

당사가 개발 진행 중인 파이프라인들도 관련 규정에서 정한 임상 단계를 성공적으로 수행하여야 하며 향후 당사의 신약 파이프라인 임상 계획은 다음과 같습니다. 그러나 이러한 임상 계획에도 불구하고 임상 초기 단계에서 안전성 혹은 효능 이슈가 발생되어 추가 개발이 불가해지거나 유효성 입증에 실패할 수 있습니다.

[파이프라인별 구체적인 계획]

당사의 신약개발 사업은 압타머를 기반으로 한 약물전달 플랫폼(Aptamer-drug conjugate)를 바탕으로 표적 약물전달을 할 수 있는 항암 신약개발에 초점을 맞추고 있습니다. 주요 신약개발 파이프라인과 진행현황은 다음과 같습니다.

1) 고형암 치료제 AST-201

AST-201은 종양 특이적으로 발현하는 글리피칸3(GPC3)를 표적으로 하는 표적 항암치료제입니다. GPC3 특이적인 압타머에 항암제인 젬시타빈(gemcitabine)을 내재화한 형태로, 별도의 약물접합 과정없이 압타머 합성과정에서 서열 내에 내재화하여 종양의 젬시타빈 약물저항성 기전을 회피하면서 효과적으로 약물이 표적으로 전달되도록 디자인되었습니다.

GPC3는 간암(HCC, >70%), 비소세포폐암(NSCLC, >50%) 등에서 과발현이 보고되어 있고 성인의 정상세포에서의 조직별 발현은 없는 것으로 알려져 있습니다. 특히 간암에서는 전암성 병변(간경화)과 간암을 효과적으로 구분할 수 있는 바이오마커로 GPC3 발현 정도와 생존율 및 예후 간의 상관관계가 높은 것으로도 보고되고 있습니다. 특히, 최근 연구결과에 따르면 GPC3 발현이 높을수록 간암 1차 치료제인 아테졸리주맙-베바시주맙 병용요법의 임상 반응률이 현저히 떨어지는 것으로 보고되면서 GPC3는 간암치료제 개발에서 매우 중요한 표적으로 부각되고 있고, 항체 및 CAR-T 세포치료제 등 다양한 치료제 개발의 핵심 표적이 되고 있습니다.

AST-201은 GPC3-양성 종양에 선택적으로 결합하여 수용체-매개 내포작용(receptor-mediated endocytosis)를 통해 세포 내로 들어갑니다. 이후, 세포 내 분해소기관인 리소좀으로 이동하여 분해되면서 탑재되어 있던 젬시타빈을 세포 내로 방출하고 방출된 젬시타빈은 핵으로 이동해 DNA합성을 저해함으로써 종양세포를 죽이게 됩니다. 이러한 기본적인 약물전달 과정과 더불어 앞서 기술한 바와 같이 젬시타빈 내성과 관련된 주요 작용들에 대한 극복 기전 또한 규명되었습니다. 잘 알려진 전신투여 항암제인 젬시타빈은 종양의 젬시타빈 특이적 약물저항 기작으로 인해 여타 화학항암제와 마찬가지로 사용에 제한을 받고 있습니다. 주요 저항 기전으로는 ① CDA(cytidine deaminase)에 의한 젬시타빈 비활성화, ② NT(nucleoside transporter)의 변이로 인한 약물유입 저해, ③ 세포 내 dCK(deoxycytidine kinase)에 의한 젬시타빈 활성화의 속도저해가 있습니다. AST-201은 젬시타빈을 압타머 서열내에 직접 내재화함으로써 3가지 주요 저항 기전들로부터 보호되고 일부 경로를 우회할 수 있도록 설계되어 젬시타빈의 약물활성을 담보할 수 있습니다.

AST-201 작용기전

2) 면역항암제/혈액암 치료제 AST-202

AST-202는 T세포 림프종, 급성골수성백혈병에서 특징적으로 과발현되는 CD25 단백질을 표적으로 하는 ApDC ®입니다. CD25-양성세포에 대한 선택성이 높고, 세포결합 이후 빠르게 내재화되어 세포사멸을 유도합니다. 당사 고유의 분지형 링커기술(BLinker)을 적용 압타머에 3개의 약물이 접합되도록 설계되어 약효가 개선됨과 더불어 생체안정성 및 약동력학적 특성 개선, 이에 따른 유효성이 대폭 증가되었습니다.

CD25는 IL-2 수용체의 구성 단백질로 IL-2alpha로도 알려져 있습니다. 면역조절세포인 조절T세포(regulatory T cell, Treg)에 높게 발현되어 있어 Treg 활성에 관여하는 단백질입니다. 더불어 다양한 혈액암에서도 과발현이 되어 있으며, 특히 T 세포 림프종과 급성골수성 백혈병에서 높은 발현이 관찰었고, 해당 암의 예후 및 재발과 밀접한 관련이 있는 것으로 보고되고 있습니다.
AST-202는 CD25-양성 종양에 선택적으로 결합하여 수용체-매개 내포작용(receptor-mediated endocytosis)를 통해 세포 내로 들어갑니다. 이후, 세포 내 분해소기관인 리소좀으로 이동하여 효소분해 특이적인 링커부분이 잘리면서 세포분열 억제약물 MMAE가 방출됩니다. 방출된 MMAE는 직접 전달된 세포의 사멸을 유도할 뿐만 아니라, 세포막을 통해 이동하여 주변 세포까지 분열억제 및 사멸 효과를 보입니다. 이러한 효과를 바이스탠더 효과(bystander effect)라 하고 이종(異種)의 세포들로 구성된 종양의 보다 효과적인 제거를 유도할 수 있습니다.

AST-202 작용기전

국가신약개발과제 연구 수행을 통해 표적과의 높은 특이성과 빠른 세포 내재화 속도가 규명되었고, 당사 고유의 분지형 링커(Blinker)를 이용하여 압타머-약물 비율 조절하는 등 물질 자체의 최적화가 완료되었습니다. In-vitro에서 우수한 표적 결합, 약물전달 및 CD25-양성인 종양세포 및 조절 T 세포(Treg)의 선택적 depletion의 효과를 확인하였습니다. 또한, 1차적으로 혈액암의 동물모델에서 진행된 유효성 평가에서 주2회/2주 투약만으로 종양이 완전히 사라지는 용량군을 확인했으며, 투약 중단 이후 회복기간에도 종양 재성장이 관찰되지않는 우수한 효과가 확인되었습니다. 추가적인 시험을 통해 종양성장억제 효과의 최소 유효용량, 투여빈도 등을 확인하였습니다. 종양모델에서의 생존률 시험에서도 AST-202 투여군의 생존률이 극적으로 개선되는 효과가 확인되었습니다. 해당 연구결과는 미국암연구학회 연례학술대회(AACR 2023) 초록발표, 미국면역항암학회(SITC 2023)에서 포스터발표를 통해 공개된 바 있습니다.

현재는 후보물질을 확정하고 전임상 진입단계에 있습니다. 압타머의 예비독성 평가에서 hERG 시험/복귀돌연변이 시험/염색체이상반응 시험에서 모두 음성의 결과를 얻어 심장 및 유전독성의 가능성이 매우 낮은 물질임을 확인했습니다. 또한, 자체 개발한 ELOHA 시험법의 생체시료분석법이 개발되었고, 이를 바탕으로 설치류에서의 약동력학적 평가(PK)가 완료되었습니다. 더불어, 추가적인 혈액암 동물모델 평가를 통해 독성대비 유효용량범위 평가, 비교약물(Adcetris) 대비 효능 평가 등을 위한 시험이 진행 중에 있습니다.

AST-202의 in vivo 유효성

앞서 언급한 여러 가능성에도 불구하고 현 시점에는 다음과 같은 한계점이 존재합니다.
① In vitro 조직배양에서 확인된 종양투과성과 이소이종 종양이식 모델에서 확인된 항종양 효과가 실제 복잡한 in vivo 종양 미세환경(특히, 항체 기반 면역항암제의 효과가 성공적이지 못한 췌장암, 대장암 등의 종양조직) 내에서의 재현여부

② 혈구세포들에 대한 in vitro 독성 평가에서는 ADC 대비 안전함을 확인했으나, 기타 주요 조직별 비특이적인 부작용에 대한 불확실성. 추후 독성연구 등을 통해 규명

③ 압타머를 기반으로 한 새로운 표적 약물전달 플랫폼으로서 표적결합 및 약물전달의 표준 기술로 많은 임상적 결과들이 축적된 항체와의 경쟁

3) 고형암 치료제 AST-203

AST-203은 다양한 암종에서 과발현되어 있고, 특히 최근 가장 주목받고 있는 ADC 표적인 Trop2 단백질을 표적으로 하는 ApDC ®입니다. Trop2-양성 세포에 대한 선택성이 높고, 세포결합 이후 빠르게 내재화되어 신속한 세포사멸을 유도합니다.

당사 고유의 분지형 링커(Blinker)기술을 적용 압타머에 3개의 약물이 접합되도록 설계되어 약효가 개선되었고 생체안정성 및 약동력학적 특성 개선, 이에 따른 유효성이 대폭 증가되었습니다. 더불어, 3차원으로 배양된 Trop2-양성 종양 스페로이드(spheroid)에서 항체 대비 최대 6.7배 높은 조직침투율을 보였으며, Trop2-양성 종양 동물모델(췌장암)을 이용한 생체분포실험에서도 빠른 종양 표적화와 신장을 통한 신속한 체외 배출이 확인된 바 있습니다. 더욱이 동일 표적에 대한 승인된 ADC인 트로델비(Trodelvy)와 동물모델에서의 효능비교 실험에서 상대적으로 우수한 종양성장 억제효과가 관찰되었습니다.

또한, 혈구세포들에 대한 독성 평가에서도 ADC와는 다르게 혈액을 구성하는 단핵구, 혈소판 전구세포 등에 영향을 미치지 않는 안전한 약물전달체로 확인되어 ADC의 주요 부작용인 혈소판 및 호중구 감소에 대한 우려를 최소화할 수 있을 것으로 예상됩니다.

앞서 기술한 바와 같이 Trop2는 ADC 개발이 활발히 이루어지고 있는 표적입니다. 기 승인된 트로델비를 비롯해 다이이찌산쿄의 DS-1062, 머크의 MK-2870 등이 후기 임상을 마쳤거나 진행 중인 만큼 많은 주목을 받고 있는 종양 바이오마커입니다.

당사가 목표로 하는 주요 적응증으로는 Trop2-발현이 높으나 ADC 치료제 개발의 난항을 겪고 있는 췌장암과 비소세포폐암입니다. ApDC가 보이는 우수한 종양침투능, 상대적으로 낮은 부작용 가능성 등은 ADC 개발이 어려운 난치성 암에 대한 미충족 수요를 해결할 수 있는 대안이 될 수 있을 것입니다.

AST-203의 기본적인 작용기전은 상기 기술된 다른 ApDC와 유사한 기전을 따릅니다. Trop2-양성 종양에 선택적으로 결합하여 수용체-매개 내포작용(receptor-mediated endocytosis)를 통해 세포 내로 들어가 세포 내 분해소기관인 리소좀으로 이동하여 효소분해 특이적인 링커부분이 잘리면서 세포분열 억제약물 MMAE가 방출되어 세포사멸을 유도하고, 바이스탠더 효과(bystandereffect)도 확인되었습니다.

물질 최적화 과정을 거쳐 현재는 후보물질 확정과 적응증 확대 가능성을 판단하기 위한 다양한 모델에서의 in vivo 평가와 약동력학적 특성을 파악하기 위한 PK 시험을 진행하고 있습니다. 압타머의 PK 시험을 위해 자체적으로 ELOHA 시험법, ApDC 분석을 위해 변형 ELOHA 시험법, 페이로드 PK 분석을 위한 LC-MS법 등의 생체시료분석법이 개발되었고, 이를 바탕으로 설치류에서의 약동력학적 평가(PK)를 진행 중에 있습니다.

1차적으로 췌장암의 동물모델에서 진행된 유효성 평가에서 용량의존적인 항종양 효과가 확인되었으며, 비교약물로 사용된 동일 표적의 기 승인 ADC인 트로델비와의 효능비교에서도 상대적으로 우수한 항종양 효과를 확인하였습니다

AST-203의 in vivo 유효성

앞서 언급한 여러 가능성에도 불구하고 현 시점에는 다음과 같은 한계점이 존재합니다.
① In vitro 조직배양에서 확인된 종양투과성과 이소이종 종양이식 모델에서 확인된 항종양 효과가 실제 복잡한 in vivo 종양 미세환경(특히, 항체 기반 면역항암제의 효과가 성공적이지 못한 췌장암, 대장암 등의 종양조직) 내에서의 재현여부

② 혈구세포들에 대한 in vitro 독성 평가에서는 ADC 대비 안전함을 확인했으나, 기타 주요 조직별 비특이적인 부작용에 대한 불확실성. 추후 독성연구 등을 통해 규명

③ 압타머를 기반으로 한 새로운 표적 약물전달 플랫폼으로서 표적결합 및 약물전달의 표준 기술로 많은 임상적 결과들이 축적된 항체와의 경쟁

[기술이전 추진 현황 및 예상 시기]

당사는 2024년 3월 '압타머-약물접합체(ApDC) 고형암 치료제 AST-201의 국내 1상 임상시험 IND 승인 신청'을 진행하고 공시한 바 있습니다. 이에 2024년 4월 식품의약품안전처(MFDS)의 자료보완 요구를 수령하였고, 증권신고서 제출일 현재 보완자료 대응을 계속하고 있습니다. 당사는 자료보완 기한인 2024년 10월까지 자료제출을 완료하고 승인 획득을 목표하고 있습니다.

AST-201은 주요 적응증 간암을 고려하여 간암환자가 많은 중국 기업 대상으로 기술이전을 목표하고 있고, 중국 현지에 있는 BD 전문 에이전트 Y사를 통해 중국 제약바이오 기업 80여 개사에 제안하였습니다. 다만 현재 임상 IND 진입시점이어서 1상 임상결과를 확인한 이후에 판단하겠다는 기업이 대다수입니다. AST-201은 2025년 임상 1a상 POC 데이터를 기반으로 물질의 안전성과 예비 효능이 확인되는 시점에 기술이전 논의가 본격적으로 진행될 것으로 예상됩니다. 회사에서 예상한 바대로, 젬시타빈 허가 용량의 5% 투여시 동등한 치료 효과를 확인하고 내약성도 충분히 입증된다면 그동안 접촉해온 기업들과 기술이전 논의를 빠르게 진전시킬 수 있겠지만, 그렇지 않은 경우에는 1b상 결과확인까지 요구되어 2026년까지 시간이 더 소요될 수 있습니다.

대외변수로 의정갈등으로 인한 대형병원 휴진 등으로 임상시험 다수가 중단 또는 지연되고 있습니다. 한국임상시험참여포털 등에 따르면 지난 2월 20일 전공의 집단사직 이후 4개월간 식품의약품안전처 허가를 받은 임상시험은 총 328건이며, 지난해 같은 기간 428건과 비교해 30% 이상 감소했습니다. 대학병원의 교수진도 파업에 참여하거나 사직하는 경우가 발생하면서 연구윤리심의위원회(IRB) 심사와 대상환자 모집 등 병원내 임상 과정에도 제동이 걸리고 있습니다.

의정갈등으로 인한 임상연구 지연 보도내역(2024.06)

당사는 임상시험의 지연으로 인한 위험에 대응하기 위해 글로벌 임상시험 병행도 고려하고 있습니다. 대상 국가로는 호주를 유력하게 검토하고 있으며, 호주는 AST-201의 목표환자 중 한 군인 폐암환자가 많이 있으며 다양한 인종이 분포하여 환자모집에 적합할 것으로 판단하였습니다.

후속 파이프라인인 AST-202 및 AST-203은 전임상 및 CMC 결과에 따라 임상 진입 시기를 결정할 수 있습니다. 전임상 단계에서 구체적인 효능과 안전성 지표를 확인하여 임상진입 전인 2025~26년 중 기술이전을 추진하는 것을 우선하나, 공동개발 파트너를 찾지 못할 경우 시장성을 검토하여 자체적으로 임상 1상에 진입하는 방안도 고려할 것입니다. 하지만 전임상 단계에서 기술이전에 충분한 데이터를 확보할 수 있을지 여부가 불분명하고, 객관적인 근거자료를 확보하는 외부 CRO 및 CMO의 역량과 난이도에 따라 계약 시기는 지연될 수 있습니다.

상기와 같이 당사는 간암 치료제(AST-201) 및 혈액암 치료제(AST-202) 등의 신약 파이프라인을 개발 중이나, 신고서 제출일 현재 당사가 체결한 라이센스 아웃(License-Out) 계약 사항은 없습니다. 이러한 임상 계획에도 불구하고 임상 초기 단계에서 안전성 이슈가 발생되어 추가 개발이 불가해지거나 유효성 입증에 실패할 수 있으며, 이는 당사의 재무상태 및 영업실적에 부정적인 영향이 있을 수 있습니다.

(주5) 정정 전

바이오 산업은 연구개발부터 신약 개발의 임상 성공 및 제품 상용화 단계에 이르기까지 막대한 연구개발 비용과 10년 이상의 기간이 소요되는 기술, 자본 집약적 산업입니다. 신약을 출시하기 위해서는 전임상(비임상), 임상 1~3상 및 규제 당국의 허가 단계를 모두 통과해야 하기 때문에 평균 10~15년 정도의 장기간과 1~2조원 수준의 막대한 개발 비용이 소요됩니다.

당사와 같은 바이오벤처는 낮은 임상성공률, 대규모 개발비용, 오랜 개발기간에 따른 리스크를 분산하기 위하여 개발 초기단계에서 기술이전함으로써 조기에 수익을 시현하는 것을 기본적 수익모델로 구축하고 있습니다. 국내외 대형 제약사 또한 대규모 개발비용을 감수하고 성공확률이 높은 약제로의 선택과 집중을 통해 최상의 결과를 얻고자 내외부의 파이프라인을 다양화해 연구개발하는 전략을 취하고 있습니다.  

최근 R&D 투자 효율성 하락으로 글로벌 제약기업들의 R&D 지출액 증가율이 둔화될 것으로 전망되고 있습니다. 의약품 산업은 연구개발에서부터 신약개발 성공과 제품 상용화 생산에 이르기까지 높은 R&D 비용과 10년 이상의 기간이 소요되는 기술, 자본집약적 산업이지만, 2000년 이후 글로벌 제약기업들의 투자 효율성(ROIC, 투자자본 수익률) 감소세를 보이고 있습니다. 글로벌 대형 제약기업들이 신약 1개 당 시판을 위해 드는 비용이 2010년 11.9억 달러에서 2018년 21.7억 달러, 2023년 23억달러로 급증하였습니다. 이는 각국 정부의 약가인하 유도 정책, 신약개발 비용 및 기간 증가, 경쟁 심화 등에 기인합니다.

ROIC 추이

Deloitte 연례 연구 결과에 따르면 글로벌 20대  제약기업의 R&D 수익률은 2014년 7.2%에서 2022년 1.2%로 최저치를 기록하며 하향추세에 있었으나 2023년 4.1%로 반등하였습니다. 이는 신약 출시 비용은 지속적으로 증가했으나, 신약 당 예상되는 피크 판매액은 2010년대 대비 70%수준으로 감소하였기 때문입니다. 다만 전문화된 바이오제약 기업들은 높은 개발 비용에도 불구 높은 파이프라인 가치를 보유하고 있어, 대기업들을 능가하는 수익률을 기대할 수 있습니다.

R&D Cost & Peak Sales per Pipeline

신약 출시까지 소요되는 비용이 지속적으로 증가함에 따라, 전 세계적으로 제약사들의 기술이전 사례가 증가하고 있습니다. 2022년 02월 BIO(Biotechnology Innovation Organization)이 발간한 보고서에 따르면, 2011년부터 2021년 3분기까지 전세계 제약바이오 벤처회사의 기술이전 딜(계약금 규모 1천만 달러 이상)을 분석한 결과 거래건수는 2011년 109건에서 2020년 238건으로 증가하였으며, 계약금(upfront) 규모는 2011년 34억 달러에서 2020년 162억 달러로 증가하였습니다. 해당기간 중 발생한 기술이전 딜 중 매년 평균 55.3%가 전임상 단계에서 체결되었으며, 계약금(upfront) 규모는 평균 23억 달러였습니다. 이러한 사실로 비추어볼 때 신약 후보물질의 안전성과 효능이 임상 단계에서 완전히 입증되기 전이라 하더라도, 그 잠재력만으로도 높은 가치를 인정받고 수익으로 이어질 수 있음을 알수 있습니다.

한편, 2023년 한해 질환분야에서는 항암치료제가 총 861억 달러의 거래금액으로 가장 컸으며, 두 번째 신경계질환 211억 달러와 세 번째 심혈관계질환 103억 달러와도 큰 격차를 보였습니다. 모달리티로는 바이오의약품에 대한 거래가 803억 달러로 가장 컸습니다. 특히 모달리티에 있어 ADC에 대한 라이센싱 거래금액은 크게 상승한 반면에, 세포· 유전자치료제는 하락하는 양상을 보였습니다. 대형 제약사들은 투자에 대한 리스크 완화 차원에서 세포유전자치료제 보다는 ADC를 보다 검증된 기술로 보고 있습니다. 대형 제약사들의 디-리스크(de-risk) 전략은 신약개발 단계별 거래 현황에서도 나타나고 있습니다. 2023년 한해 대형 제약사들은 기술거래 투자에 대한 리스크를 완화하기 위해 개발 초기 단계보다는 중후기 단계의 거래로 전환하기 시작했습니다. 바이오제약사들의 R&D 라이선스 계약을 개발 단계별로 보면, 초기 후보물질발굴 (Discovery) 단계에서의 거래는 2022년 84건이었으나 2023년은 51건으로 크게 감소하였고, 비임상 단계 또한 2022년 12건에서 2023년 10건으로 소폭 감소했습니다. 반면, 임상 1상에서의 거래는 2022년 8건에서 2023년 15건으로 크게 증가했고, 임상 2상 및 3상에서의 거래 비중도 소폭 증가했습니다.

빅 파마 라이센스 계약 거래

당사는 전임상 또는 임상 초기 단계에서 각 적응증에 전문성을 가진 국내외 제약 및 바이오 회사와의 기술이전을 통해 시장의 미충족 수요 및 허가기관의 규정에 최적화된 임상을 설계 및 수행하여 시판 허가 가능성 및 매출을 극대화하고, 여기서 발생하는 마일스톤과 로열티를 통해 추가적인 연구를 위한 탄탄한 자금 구조를 확보하는 사업모델을 추구하고 있습니다. 항암제를 포함해 플랫폼 기반 신약개발에 니즈를 가진 다수의 제약 및 바이오 회사와 기술 이전에 대한 활발한 논의 또한 진행 중에 있습니다.

현재는 후보물질 확정과 적응증 확대 가능성을 판단하기 위한 추가적인 in vivo 평가와 약동력학적 특성을 파악하기 위한 PK 시험을 진행하고 있습니다. 압타머의 PK 시험을 위해 자체적으로 ELOHA 시험법, ApDC 분석을 위해 변형 ELOHA 시험법, 페이로드 PK 분석을 위한 LC-MS법 등의 생체시료분석법을 개발하였고, 이를 바탕으로 설치류에서의 약동력학적 평가(PK)를 진행 중에 있습니다.

그러나 상기와 같은 당사의 노력에도 불구하고 글로벌 제약사들의 사업 전략 변동, 글로벌제약 산업의 침체 및 경쟁 치료제의 개발 등으로 인해 신규 기술이전 계약 체결에 실패할 수 있습니다. 글로벌 제약사로의 신규 기술이전 계약의 지연 및 실패할 경우 당사의 재무안정성과 현재 당사가 목표로 하는 영업실적에 부정적인 영향이 있을 수 있습니다.

(주5) 정정 후

바이오 산업은 연구개발부터 신약 개발의 임상 성공 및 제품 상용화 단계에 이르기까지 막대한 연구개발 비용과 10년 이상의 기간이 소요되는 기술, 자본 집약적 산업입니다. 신약을 출시하기 위해서는 전임상(비임상), 임상 1~3상 및 규제 당국의 허가 단계를 모두 통과해야 하기 때문에 평균 10~15년 정도의 장기간과 1~2조원 수준의 막대한 개발 비용이 소요됩니다.

당사와 같은 바이오벤처는 낮은 임상성공률, 대규모 개발비용, 오랜 개발기간에 따른 리스크를 분산하기 위하여 개발 초기단계에서 기술이전함으로써 조기에 수익을 시현하는 것을 기본적 수익모델로 구축하고 있습니다. 국내외 대형 제약사 또한 대규모 개발비용을 감수하고 성공확률이 높은 약제로의 선택과 집중을 통해 최상의 결과를 얻고자 내외부의 파이프라인을 다양화해 연구개발하는 전략을 취하고 있습니다.  

최근 R&D 투자 효율성 하락으로 글로벌 제약기업들의 R&D 지출액 증가율이 둔화될 것으로 전망되고 있습니다. 의약품 산업은 연구개발에서부터 신약개발 성공과 제품 상용화 생산에 이르기까지 높은 R&D 비용과 10년 이상의 기간이 소요되는 기술, 자본집약적 산업이지만, 2000년 이후 글로벌 제약기업들의 투자 효율성(ROIC, 투자자본 수익률) 감소세를 보이고 있습니다. 글로벌 대형 제약기업들이 신약 1개 당 시판을 위해 드는 비용이 2010년 11.9억 달러에서 2018년 21.7억 달러, 2023년 23억달러로 급증하였습니다. 이는 각국 정부의 약가인하 유도 정책, 신약개발 비용 및 기간 증가, 경쟁 심화 등에 기인합니다.

ROIC 추이

Deloitte 연례 연구 결과에 따르면 글로벌 20대  제약기업의 R&D 수익률은 2014년 7.2%에서 2022년 1.2%로 최저치를 기록하며 하향추세에 있었으나 2023년 4.1%로 반등하였습니다. 이는 신약 출시 비용은 지속적으로 증가했으나, 신약 당 예상되는 피크 판매액은 2010년대 대비 70%수준으로 감소하였기 때문입니다. 다만 전문화된 바이오제약 기업들은 높은 개발 비용에도 불구 높은 파이프라인 가치를 보유하고 있어, 대기업들을 능가하는 수익률을 기대할 수 있습니다.

R&D Cost & Peak Sales per Pipeline

신약 출시까지 소요되는 비용이 지속적으로 증가함에 따라, 전 세계적으로 제약사들의 기술이전 사례가 증가하고 있습니다. 2022년 02월 BIO(Biotechnology Innovation Organization)이 발간한 보고서에 따르면, 2011년부터 2021년 3분기까지 전세계 제약바이오 벤처회사의 기술이전 딜(계약금 규모 1천만 달러 이상)을 분석한 결과 거래건수는 2011년 109건에서 2020년 238건으로 증가하였으며, 계약금(upfront) 규모는 2011년 34억 달러에서 2020년 162억 달러로 증가하였습니다. 해당기간 중 발생한 기술이전 딜 중 매년 평균 55.3%가 전임상 단계에서 체결되었으며, 계약금(upfront) 규모는 평균 23억 달러였습니다. 이러한 사실로 비추어볼 때 신약 후보물질의 안전성과 효능이 임상 단계에서 완전히 입증되기 전이라 하더라도, 그 잠재력만으로도 높은 가치를 인정받고 수익으로 이어질 수 있음을 알수 있습니다.

한편, 2023년 한해 질환분야에서는 항암치료제가 총 861억 달러의 거래금액으로 가장 컸으며, 두 번째 신경계질환 211억 달러와 세 번째 심혈관계질환 103억 달러와도 큰 격차를 보였습니다. 모달리티로는 바이오의약품에 대한 거래가 803억 달러로 가장 컸습니다. 특히 모달리티에 있어 ADC에 대한 라이센싱 거래금액은 크게 상승한 반면에, 세포· 유전자치료제는 하락하는 양상을 보였습니다. 대형 제약사들은 투자에 대한 리스크 완화 차원에서 세포유전자치료제 보다는 ADC를 보다 검증된 기술로 보고 있습니다. 대형 제약사들의 디-리스크(de-risk) 전략은 신약개발 단계별 거래 현황에서도 나타나고 있습니다. 2023년 한해 대형 제약사들은 기술거래 투자에 대한 리스크를 완화하기 위해 개발 초기 단계보다는 중후기 단계의 거래로 전환하기 시작했습니다. 바이오제약사들의 R&D 라이선스 계약을 개발 단계별로 보면, 초기 후보물질발굴 (Discovery) 단계에서의 거래는 2022년 84건이었으나 2023년은 51건으로 크게 감소하였고, 비임상 단계 또한 2022년 12건에서 2023년 10건으로 소폭 감소했습니다. 반면, 임상 1상에서의 거래는 2022년 8건에서 2023년 15건으로 크게 증가했고, 임상 2상 및 3상에서의 거래 비중도 소폭 증가했습니다.

빅 파마 라이센스 계약 거래

[압타머 기술이전 사례]

압타머 기술 개발사 및 기술이전 사례는 전세계적으로 많지 않으며, 기술이전의 대표적인 사례는 Gilead Sciences, Inc.의 Macugen L/O이고, 압타머 기술개발사 M&A 사례는 아이베릭바이오(Iveric Bio) M&A이 대표적입니다.

Gilead Sciences, Inc.는 황반변성(AMD)과 당뇨병성 망막병증 치료를 위한 NX 1838(현제품명 Macugen)를 초기 임상 단계에서 Eyetech Pharmaceuticals에 Licence Out을 한 사례가 있습니다. Eyetech Pharmaceuticals은 Gilead Sciences, Inc.에 700백만 달러의 선불 라이센스 비용을 지불하였고, 마일스톤별 최대 2,500백만달러를 지급하며, 향후 모든 연구개발 비용을 부담하는 계약을 체결하였습니다. 이후 연구계발을 지속하였고 Macugen이 2004년 12월 FDA 승인을 받았으나, 2005년 11월 Eyetech Pharmaceuticals는 OSI Pharmaceuticals에 인수되었습니다. 이후 2012년 다시 Bausch Health(당시 Valeant Pharmaceuticals)가 Eyetech Pharmaceuticals를 인수하였고, 현재는 Bausch Health는 미국에서 Macugen을 제조하고 판매할 독점권을 보유하고 있으며 Pfizer Inc.는 전 세계에서 Macugen을 제조하고 판매할 독점권을 보유하고 있습니다.

압타머 기술개발사 M&A 사례는 FDA 승인받은 2호 압타머 신약 아이저베이(iZervay)의 개발사 아이베릭바이오(Iveric Bio)가 2023년 7월 일본 아스텔라스제약(Astellas Pharma)에 59억 달러(약 7조8000억원)에 인수된 사례가 대표적입니다.

그외 글로벌 빅파마와 압타머 기술 보유사의 공동연구가 이뤄지고 있습니다. 소마로직(SomaLogic) 사는 2011년부터 노바티스(Norvatis) 사와 단백질학 연구제휴를 체결하고 바이오마커와 신약 타깃의 발굴 및 검증, 그에 대한 동반진단을 개발해왔습니다. 해당 연구는 SOMAmer(Slow Off-rate Modified Aptamer) 시약을 바탕으로 한 약 7천 개 단백질을 동시에 분석할 수 있는 SomaScan® 플랫폼 개발로 이어졌으며, 2024년 7월 4.1버전을 출시하였습니다. 압타머그룹(AptamerGroup) 사는 2024년 7월 아스트라제네카(AstraZeneca) 사와 섬유화 간세포를 대상으로 siRNA 표적 전달을 위한 압타머운반체 개발계약을 체결한 바 있습니다.

2024년 9월 기준으로 FDA 승인 받은 ADC 약물 13건이 시장에 출시되었고,  글로벌 빅파마를 포함해 전세계 기업들이 신규 ADC 개발에 참여하고 있습니다. 표적치료제 개발기술의 다각화가 요구되는 시점에서 압타머는 ADC의 대체기술로 높은 관심을 받고 있으나, 임상에 진입한 압타머 치료제는 아직까지 20건 이내로 압타머 기술의 진보는 시간이 더 걸릴 수 있습니다.

당사는 전임상 또는 임상 초기 단계에서 각 적응증에 전문성을 가진 국내외 제약 및 바이오 회사와의 기술이전을 통해 시장의 미충족 수요 및 허가기관의 규정에 최적화된 임상을 설계 및 수행하여 시판 허가 가능성 및 매출을 극대화하고, 여기서 발생하는 마일스톤과 로열티를 통해 추가적인 연구를 위한 탄탄한 자금 구조를 확보하는 사업모델을 추구하고 있습니다. 항암제를 포함해 플랫폼 기반 신약개발에 니즈를 가진 다수의 제약 및 바이오 회사와 기술 이전에 대한 활발한 논의 또한 진행 중에 있습니다.

현재는 임상시험승인 신청이 된 AST-201 외에 AST-202, AST-203 후보물질 확정과 적응증 확대 가능성을 판단하기 위한 추가적인 in vivo 평가와 약동력학적 특성을 파악하기 위한 PK 시험을 진행하고 있습니다. 압타머의 PK 시험을 위해 자체적으로 ELOHA 시험법, ApDC 분석을 위해 변형 ELOHA 시험법, 페이로드 PK 분석을 위한 LC-MS법 등의 생체시료분석법을 개발하였고, 이를 바탕으로 설치류에서의 약동력학적 평가(PK)를 진행 중에 있습니다.

[당사의 기술이전 현황]

당사는 2024년 3월 '압타머-약물접합체(ApDC) 고형암 치료제 AST-201의 국내 1상 임상시험 IND 승인 신청'을 진행하고 공시한 바 있습니다. 이에 2024년 4월 식품의약품안전처(MFDS)의 자료보완 요구를 수령하였고, 증권신고서 제출일 현재 보완자료 대응을 계속하고 있습니다. 당사는 자료보완 기한인 2024년 10월까지 자료제출을 완료하고 승인 획득을 목표하고 있습니다.

AST-201은 주요 적응증 간암을 고려하여 간암환자가 많은 중국 기업 대상으로 기술이전을 목표하고 있고, 중국 현지에 있는 BD 전문 에이전트 Y사를 통해 중국 제약바이오 기업 80여 개사에 제안하였습니다. 다만 현재 임상 IND 진입시점이어서 1상 임상결과를 확인한 이후에 판단하겠다는 기업이 대다수입니다. AST-201은 2025년 임상 1a상 POC 데이터를 기반으로 물질의 안전성과 예비 효능이 확인되는 시점에 기술이전 논의가 본격적으로 진행될 것으로 예상됩니다. 회사에서 예상한 바대로, 젬시타빈 허가 용량의 5% 투여시 동등한 치료 효과를 확인하고 내약성도 충분히 입증된다면 그동안 접촉해온 기업들과 기술이전 논의를 빠르게 진전시킬 수 있겠지만, 그렇지 않은 경우에는 1b상 결과확인까지 요구되어 2026년까지 시간이 더 소요될 수 있습니다.

후속 파이프라인인 AST-202 및 AST-203은 전임상 및 CMC 결과에 따라 임상 진입 시기를 결정할 수 있습니다. 전임상 단계에서 구체적인 효능과 안전성 지표를 확인하여 임상진입 전인 2025~26년 중 기술이전을 추진하는 것을 우선하나, 공동개발 파트너를 찾지 못할 경우 시장성을 검토하여 자체적으로 임상 1상에 진입하는 방안도 고려할 것입니다. 하지만 전임상 단계에서 기술이전에 충분한 데이터를 확보할 수 있을지 여부가 불분명하고, 객관적인 근거자료를 확보하는 외부 CRO 및 CMO의 역량과 난이도에 따라 계약 시기는 지연될 수 있습니다.

2024년 9월 현재 당사는 국내외 제약·바이오 기업들과 비밀유지계약을 체결하고 기술 및 제품에 대한 기술검토를 진행 중에 있습니다. 그 가운데 기술검토를 위한 MTA 계약 등 활발한 논의가 진행되고 있는 항목은 다음과 같습니다.

AST-201은 중국 현지에 있는 BD 전문 에이전트 Y사를 통해 중국 제약바이오 기업 80여 개사에 제안한 바 있으며, CDMO 협력사인 Asymcem, Wuxi 사와의 네트워크도 활용 가능할 것입니다. 또한 2024년 9월 AST-201의 물질특허가 중국 및 일본 특허청에 등록결정이 되어 기술이전에도 긍정적 영향을 미칠 수 있습니다. 당사는 2024년 1월 이후로 총 6건의 비밀유지계약을 체결하고 기술검토를 진행중이나, 현재까지 계약체결이 이루어진 사실은 없습니다.

그러나 상기와 같은 당사의 노력에도 불구하고 글로벌 제약사들의 사업 전략 변동, 글로벌제약 산업의 침체 및 경쟁 치료제의 개발 등으로 인해 신규 기술이전 계약 체결에 실패할 수 있습니다. 글로벌 제약사로의 신규 기술이전 계약의 지연 및 실패할 경우 당사의 재무안정성과 현재 당사가 목표로 하는 영업실적에 부정적인 영향이 있을 수 있습니다.

(주6) 정정 전

당사는 압타머 기반의 고형암 치료제, 혈액암 치료제 등을 주요 파이프라인으로 개발하고 있습니다. 당사는 기존 치료제와 ADC의 제약으로 인해 의학적 미충족 수요가 높은 질환 시장을 목표 시장으로 선정하여 혁신신약에 도전하는 약물을 개발하고 있습니다.

그러나 향후 동일한 질병 치료제를 개발하는 신규 경쟁업체의 진입 증가, 당사 대비 임상 단계가 앞서 나가고 있는 경쟁 약물들의 임상 성공 및 시판 승인 등이 발생 및 증가할 경우, 당사 제품의 시판 후 시장점유율 등에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 당사가 파악한각 파이프라인별의 경쟁현황은 아래와 같습니다.

[간암 치료제 AST-201]

AST-201은 GPC3를 표적으로 하는 선택적 간암 치료제로 젬시타빈을 내재화하여 높은 치료 효율과 안전성을 확보하고 있습니다. 압타머 기반 물질의 우수한 조직 투과성, 높은 효능을 바탕으로 선택적 결합에 의해 기존 항암제에 기인한 부작용을 최소화시키는 효능을 지니고 있습니다.

1) 경쟁 상황

기존 승인된 간암 치료제는 VEGF 수용체 저해제인 Sorafenib (제품명: Nexavar)가 대부분의 시장을 차지하며, 재발된 간암에 대해 1차 치료제로 사용되고 있습니다. 최근 승인된 Ramucirumab (제품명: Cyramza)는 VEGFR2 표적 항체 약물로 Sorafenib 치료 이후 사용되는 2차 치료제로 사용되고 있습니다.

Sorafenib과 Ramucirumab 모두 신혈관 형성 억제 효능을 가지는 약물로써 간암 특이성보다 전이에 의한 신규 암 생성 억제가 주요 작용기전으로 작용합니다. Sorafenib의 경우 유럽과 미국에서 수행한 임상 시험 SHARP trial (Bayer, NCT00105443)에서 플라시보의 7.9개월의 전체 생존 (Overall Survival)을 10.7개월로 개선시킴으로 효력을 입증하였고, 중국,한국, 대만에서 실시한 AP trial (Bayer사, NCT00492752)에서는 플라시보의 4.2개월의 전체 생존을 6.5개월로 개선시키는 효력을 입증하였습니다. Ramcirumab의 경우 REACH-2 trial (Eli Lilly사, NCT02435433)에서 플라시보의 7.3개월의 전체 생존 대비 8.5개월로 1.2개월만큼 개선시킴으로써 효능을 증명하여 2차 치료제로 승인 받았습니다.

최근 각광받는 면역관문억제 항체인 Nivolumab (BMS사, Brystol-Myers Squibb)는 간암 치료제 3상시험 (CheckMate-459, NCT02576509)에서 Sorafenib 대비 개선점을 증명하지 못하여 실패하였습니다. 최근 BMS는 비항체 단백질 결합체 플랫폼인 Adnectin을 이용한 GPC3 표적 약물 결합체를 개발하였으나 아직 초기 단계입니다. 국내 신약업체 신라젠의 펙사벡 (Pexa-Vec)은 바이러스 기반 면역 활성 기전을 가지는 것으로 개발되었으나 최근 3상 시험 PHOCUS (NCT02562755)에서 효능을 보이지 못하여 조기 중단되었습니다.

2) 비교우위 사항

AST-201은 간암 세포에 특이적인 세포막 단백질인 GPC3에 선택적인 결합을 통해 약물 전달을 하므로 BiFAp 형태로 내제된 젬시타빈의 효능을 보호하고 간암 세포로의 효과적인전달 작용이 가능합니다. 기존 젬시타빈 저항성의 형성 기전을 완전히 우회하는 GPC3 경유 세포 내재화는 치료 후 저항성에 의한 치료 효과 저하 가능성을 낮춥니다. 항체나 비항체 단백질 결합체와는 달리 핵산 기반 물질로 우수한 조직 투과성을 확보하여 간암과 같은 고형암을 효과적으로 치료 가능하며 GPC3는 검증된 간암 세포 특이적 세포막 표지자로서 비선택적 약물 전달에 의한 부작용을 최소화 합니다. 또한, AST-201의 충분한 혈액 내 안정성 (반감기 50시간 이상)은 정상 조직에서의 약물 노출을 최소화하며, 단일 공정으로 제조 가능하여 품질 관리 및 대량생산 측면에서의 용이성을 확보하고 있습니다.

AST-201 구조 및 작용 기전

[혈액암 치료제 AST-202]

AST-202 또한 이러한 기조하에서 개발된 파이프라인으로 T 세포 림프종, 급성골수성 백혈병에서 특징적으로 과발현되고 있는 CD25 단백질을 표적으로 하는 ApDC®입니다. CD25-양성 세포에 대한 선택성이 높고, 세포결합 이후 빠르게 내재화되어 세포사멸을 유도합니다. 당사 고유의 분지형 링커기술을 적용 압타머에 3개의 약물이 접합되도록 디자인되어 potency가 개선됨과 더불어 나노미셀의 고차구조를 형성함으로써 생체안정성 및 약동력학적 특성 개선, 이에 따른 유효성이 대폭 증가되었습니다.

AST-202의 작용개요

또한 압타머는 항체 대비 종양 조직 투과성이 우수하므로 종양 내 침투된 Treg 도달 및 약물활성이 좋을 것으로 예상되고, 더불어 면역관문억제제(PD-1/PD-L1) 병용투여를 통해 기존 면역항암제의 반응률 개선 효과 및 시너지효과가 기대되며, CD25의 종양 발현율이 높은 lymphoma, leukemia 등의 혈액암으로 적응증 확대도 기대할 수 있습니다.

[췌장암 치료제 AST-203]

AST-203도 당사의 압타머-약물 접합체(ApDC®) 플랫폼을 기반으로 개발되었습니다. 다양한 암종에서 과발현되어 있고, 특히 최근 가장 주목받고 있는 ADC 표적인 Trop2 단백질을 표적으로 하는 ApDC®입니다. Trop2-양성 세포에 대한 선택성이 높고, 세포결합 이후 빠르게 내재화되어 신속한 세포사멸을 유도합니다. 당사 고유의 분지형 링커기술을 적용 압타머에 3개의 약물이 접합되도록 디자인되어 potency가 개선됨과 더불어 나노미셀의 고차구조를 형성함으로써 생체안정성 및 약동력학적 특성 개선, 이에 따른 유효성이 대폭 증가되었습니다.

더불어, 3차원으로 배양된 Trop2-양성 종양 spheroid에서 항체 대비 최대 6.7배 높은 조직침투율을 보였으며, Trop2-양성 종양 동물모델(췌장암)을 이용한 생체분포실험에서도 빠른 종양 표적화와 신장을 통한 신속한 체외 배출이 확인된 바 있습니다. 더불어, 동일 표적에 대한 승인된 ADC인 Trodelvy와 동물모델에서의 효능비교 실험에서 상대적으로 우수한 종양성장 억제효과가 관찰되었습니다. 또한, 혈구세포들에 대한 독성 평가에서도 ADC와는 다르게 혈액을 구성하는 단핵구, 혈소판 전구세포 등에 영향을 미치지 않는 안전한 약물전달체로 확인되어 ADC의 주요 부작용인 혈소판 및 호중구 감소에 대한 우려를 최소화할 수 있을 것으로 예상됩니다. 높은 Trop2 발현율을 보이는 다양한 고형암에 대한 표적약물전달 치료제입니다. 주요 적응증으로는 Trop2-발현이 높으나 ADC 치료제 개발의 난항을 겪고 있는 췌장암과 비소세포폐암입니다. ApDC가 보이는 우수한 종양침투능, 상대적으로 낮은 부작용 가능성 등은 ADC 개발이 어려운 난치성 암에 대한 미충족 수요를 해결할 수 있는 대안이 될 수 있을 것입니다.

하지만 당사 후보물질의 이러한 장점에도 불구하고 당사가 개발중인 파이프라인의 진행단계는 초기 단계로 제품 판매 허가시점이 경쟁사 대비 늦어질 수 있는 위험이 존재합니다. 또한 동일 치료제 시장 내 신규 경쟁업체의 진입 증가, 의학적 미충족 수요의 변화, 현재 경쟁제품의 연구개발 속도의 증가, 경쟁사의 가격정책 및 마케팅전략 변화, 새로운 기전의 치료제의 등장, 당사 파이프라인의 연구개발 속도 저하 등의 이유로 인해 당사 파이프라인의 시장경쟁력이 약화되는 경우 이로 인하여 당사의 재무상태 및 영업실적에 부정적인 영향이 있을 수 있습니다.

(주6) 정정 후

당사는 압타머 기반의 고형암 치료제, 혈액암 치료제 등을 주요 파이프라인으로 개발하고 있습니다. 당사는 기존 치료제와 ADC의 제약으로 인해 의학적 미충족 수요가 높은 질환 시장을 목표 시장으로 선정하여 혁신신약에 도전하는 약물을 개발하고 있습니다.

그러나 향후 동일한 질병 치료제를 개발하는 신규 경쟁업체의 진입 증가, 당사 대비 임상 단계가 앞서 나가고 있는 경쟁 약물들의 임상 성공 및 시판 승인 등이 발생 및 증가할 경우, 당사 제품의 경쟁력 및 사업성 등에 부정적인 영향을 미칠 수 있습니다. 당사가 파악한 각 파이프라인별의 경쟁현황은 아래와 같습니다.

[간암 치료제 AST-201]

AST-201은 글리피칸-3(GPC3)를 표적으로 하는 선택적 간암 치료제로 젬시타빈을 내재화하여 높은 치료 효율과 안전성을 확보하고 있습니다. 압타머 기반 물질의 우수한 조직 투과성, 높은 효능을 바탕으로 선택적 결합에 의해 기존 항암제에 기인한 부작용을 최소화시키는 효능을 지니고 있습니다.

1) 경쟁 상황

간암 환자에 대한 표준 치료제는 과거 소라페닙(제품명: 넥사바), 렌바티닙(제품명: 렌비마)과 같은 티로신키나아제(TK) 억제제가 주로 사용되었으나, 베바시주맙(제품명: 아바스틴)-아테졸리주맙(제품명: 티센트릭) 병용 또는 더발루맙(제품명: 임핀지)-트리멜리무맙(제품명: 임주도) 병용요법의 간세포암 1차 치료제 승인 이후 이들이 더 많이 처방되고 있습니다. 현재 간세포암 진료 가이드라인은 아래와 같습니다.

간세포암종 진료 가이드라인

간세포암 환자 대상 IMBrave 150 연구에서 베바시주맙-아테졸리주맙 병용요법을 투여한 환자군의 전체생존기간 중간값(median OS)은 19.2개월로 소라페닙 투여군 13.4개월 대비 유의한 증가를 확인했습니다.

베바시주맙-아테졸리주맙 병용임상결과

또한 HIMALAYA 연구에서는 더발루맙-트리멜리무맙 병용요법을 투여한 환자군의 생존 중간값(median OS)은 16.4개월로 소라페닙 투여군 13.8개월 대비 유의한 증가를 확인했습니다. 그 밖에 간세포암 1차 치료제로 사용 가능한 약물들의 임상 시험 결과는 아래와 같습니다.

GPC3를 타겟으로 승인된 약물은 아직 없으며, 개발 중에 있는 약물은 아래 표와 같습니다.

2) 비교우위 사항

간세포암 환자에 가장 많이 처방되고 있는 옵션인 베바시주맙-아테졸리주맙 병용요법은 IMBrave 150 연구에서 소라페닙 대비 전체생존기간 중간값을 6개월 정도 유의하게 증가시켰습니다. 해당 임상연구의 Sub-group 분석 가운데 GPC3가 높은 환자군과 낮은 환자군 비교 결과 GPC3가 낮은 환자군은 원래의 결과와 유사하게 베바시주맙-아테졸리주맙 병용요법이 통계적으로 유의한 차이를 나타냈으나 GPC3가 높은 환자군에서는 그 차이가 유의하지 않게 나타났습니다. 즉, GPC3가 높은 환자군은 여전히 베바시주맙-아테졸리주맙 병용요법의 치료 효과가 떨어지고 있어 의학적 미충족 수요가 높은 환자군입니다. AST-201은 GPC3를 타겟으로 개발하는 약물로서 임상적으로 이들 환자군에 더 높은 효과를 보일 가능성이 있습니다.

GPC3 발현 정도에 따른 병용투여 연구결과

최근 간세포암 치료제 개발 방향은 면역항암제(PD-1 또는 PDL-1 억제제) 병용요법을 고려하고 있으며, 이전 티로신키나아제(TK) 억제제 단독요법보다 임상 효과(전체생존기간 중간값)가 큰 폭으로 증가했습니다. 이에 다른 후발주자들은 유효성 지표인 전체생존기간 중간값을 높이기 위하여 다양한 면역항암제 병용요법을 개발하고 있으며, AST-201 임상개발 시에도 경쟁력을 가지기 위하여 더 높은 임상 성공의 지표가 요구되고 있습니다.

AST-201은 간암 세포에 특이적인 세포막 단백질인 GPC3에 선택적인 결합을 통해 약물 전달을 하므로 압타머 서열 내에 내재화된 형태로 젬시타빈의 활성을 보호하고 간암 세포로의 효과적인 전달 작용이 가능합니다. 기존 젬시타빈 저항성의 형성 기전을 완전히 우회하는 GPC3 경유 세포 내재화는 치료 후 저항성에 의한 치료 효과 저하 가능성을 낮춥니다. 항체나 비항체 단백질 결합체와는 달리 핵산 기반 물질로 우수한 조직 투과성을 확보하여 간암과 같은 고형암을 효과적으로 치료 가능하며 GPC3는 검증된 간암 세포 특이적 세포막 표지자로서 비선택적 약물 전달에 의한 부작용을 최소화 합니다. 또한, AST-201의 충분한 혈액 내 안정성(반감기 50시간 이상)은 정상 조직에서의 약물 노출을 최소화하며, 단일 공정으로 제조 가능하여 품질 관리 및 대량생산 측면에서의 용이성을 확보하고 있습니다.

AST-201 구조 및 작용 기전

3) 시장 규모

간암 발생이 지속해 증가하고 다른 장기로의 전이율이 높은 만큼, 조기진단 및 치료제 개발 필요성이 높아지고 있어 관련 시장 규모는 지속해 확대할 것으로 전망됩니다.

미국 국립암연구소의 SEER(Surveillance, Epidemiology, and End Results) 프로그램에 따르면, 2023년 미국에서 4만 1,210명의 간암 및 간 내 담관암이 새로 진단되고 약 2만 9,380명이 원발성 성인 간암으로 사망한 것으로 예측됩니다. 5년 상대 생존율은 21.6%에 불과합니다.

우리나라 간암 발생률은 다른 선진국 비교했을 때 월등하게 높은 수준으로, 매년 국내에선 약 1만 2,000명의 간암 환자가 새롭게 진단되며 암으로 인한 사망 원인 2위를 차지하고 있습니다. 국민건강보험공단이 분석한 결과에 따르면, 간세포암 환자가 2022년 6만 4525명으로 집계되었으며 5년전 5만 9040명보다 9.3% 증가하였습니다. 간세포암은 간암 유형별 진료인원 8만 853명 중 79.8%를 차지하며, 성별로 보면 77%(4만9677명)가 남성환자였습니다.

2021년 간암 유형별 진료인원 수

야후 파이낸스의 시장 리포트에 따르면 글로벌 간암 치료제 시장 규모는 2022년 약 24억 달러(약 3조2000억원)에서 연평균 18.6% 성장해 2030년 약 93억 달러(약 12조5000억원)에 달할 전망입니다. 2023년 기준으로 간암 1차 치료제 시장은 로슈 52%, 아스트라제네카 25%, 기타 23%로 분할하고 있습니다.