정 정 신 고 (보고)

1. 정정대상 공시서류 : 사업보고서(2022.12)

2. 정정대상 공시서류의 최초제출일 : 2023.3.23

3. 정정사항

(주1) 정정전
1) 증자(감자)현황

(주1) 정정후

1) 증자(감자)현황

【 대표이사 등의 확인 】

20240404_대표이사등의 확인서명_8

사 업 보 고 서

【 대표이사 등의 확인 】

사업보고서_대표이사등의확인서명

I. 회사의 개요

1. 회사의 개요

가. 연결대상 종속회사 개황
1) 연결대상 종속회사 현황(요약)

2) 연결대상회사의 변동내용

나. 회사의 법적·상업적 명칭
당사의 명칭은 '주식회사 유틸렉스'이며, 영문으로는 'Eutilex.Co.,Ltd'로 표기합니다.

다. 설립일자 및 존속기간
당사는 2015년 2월 27일에 설립되었습니다.

라. 본사의 주소, 전화번호, 홈페이지 주소

마. 중소기업 등 해당 여부

바. 대한민국에 대리인이 있는 경우 (이름, 주소 및 연락처)
해당 사항이 없습니다.

사. 주요 사업의 내용 및 향후 추진하려는 신규사업
당사는 지난 2015년에 설립되어 항체치료제, 면역세포치료제, CAR-T치료제 등 면역항암제를 기반으로 연구개발 사업을 영위하고 있습니다. 제품별로 임상, 비임상 및 기초연구개발을 진행하고 있습니다. 자세한 사항은 'II. 사업의 내용' 참조 바랍니다.

아. 신용평가에 관한 사항
해당 사항이 없습니다.

자. 회사의 주권상장(또는 등록ㆍ지정)여부 및 특례상장에 관한 사항

2. 회사의 연혁

가. 주요 연혁

나. 본점 소재지의 변동

다. 상호의 변경
해당 사항이 없습니다.

라. 경영진 및 감사의 중요한 변동

3. 자본금 변동사항

가. 자본금 변동추이

4. 주식의 총수 등

가. 주식의 총수 현황

나. 자기주식 취득 및 처분 현황

다. 자기주식 직접 취득 및 처분 이행현황

해당 사항이 없습니다.

라. 자기주식 신탁계약 체결 및 해지 이행현황

해당 사항이 없습니다.

마. 종류주식(명칭) 발행현황
1) 제 1회 전환우선주 발행현황

2) 제2회 전환우선주 발행현황

【발행 이후 전환권 행사가 있을 경우】

5. 정관에 관한 사항

가. 정관 변경 이력

II. 사업의 내용

1. 사업의 개요

2. 주요 제품 및 서비스

3. 원재료 및 생산설비

가. 원재료에 관한 사항

다만, 당사는 임상 진행과 관련한 재료를 매입하고 있으며 매입현황은 아래와 같습니다.

나. 생산설비에 관한 사항

4. 매출 및 수주상황

가. 매출 실적

나. 매출경로 및 판매방법 등
당사는 연구개발 및 임상 진행을 주로 진행하는 신약개발 과정 중의 기업으로 기술 매출 및 장비임대에 따른 매출 외 제품에 대한 매출은 발생하지 않습니다.

1) 판매조직
당사는 현재 제품 매출이 발생하지 않고 있어 직접적인 판매조직을 아직 갖추고 있지 않습니다.

2) 판매경로
당사는 항체치료제와 세포치료제(T세포치료제 및 CAR-T치료제) 제품의 판매경로를 별도로 분리해 관리할 예정입니다. 항체치료제의 경우 비임상 또는 임상 초기 단계에서 대형 제약사와의 라이선스아웃 계약을 체결하는 방향으로 계획 중이며, 세포치료제는 출시 전 지역별 대형 제약사와 판권 계약을 통해 글로벌 영업망을 확보해 나갈 예정입니다. 모든 계약은 적응증 별로 진행할 것이며 출시 2년 전까지 지역별 판권 계약을 완결할 계획을 가지고 있습니다.

3) 판매전략
당사는 개발중인 제품이 상용화되면, 판권계약 및 라이선스아웃을 추진해 매출을 증대시킬 예정입니다. 이에 당사는 아래와 같이 지속적으로 잠재적 파트너를 모색하고자 합니다.

① 사업개발팀 역량 활용
당사는 기술이전 업무 전담부서인 사업개발부를 운영하고 있습니다. 사업개발부는 외부 기술이전 컨설팅사 관리 및 공동 업무, 국내외 기술이전 대상 업체 파트너링 및 계약을 포함한 모든 기술이전 프로세스 진행을 담당하고 있습니다.

② 대외 컨퍼런스 참여
당사는 Festival of Biologics, Bio Europe, Bio Equity Europe, Bio USA 등 다수의 글로벌 바이오 행사에 참석하여 다국적 제약사와 기술이전에 대한 논의를 매년 활발히 진행 중입니다. 이에, 다양한 다국적 제약사들이 당사의 우수한 기술력에 관심을 보여 협력 제안을 해오고 있으며 CDA를 맺어 당사 파이프라인들의 공동 연구개발 및 글로벌 시장 진출을 위해 매진하고 있습니다.

③ 컨설팅 기관 활용
당사는 범부처신약개발사업단의 글로벌라이선스 지원사업 지원을 받아 기술이전을 위한 글로벌 컨설팅 회사의 컨설팅을 받고 있으며 이 외에도 조기 기술이전을 위해 각 지역별 네트워크를 가진 현지 컨설팅 회사를 활용하여 잠재 파트너사를 모색하고 있습니다.

다. 수주 상황
당사와 같은 기술이전을 주 수익모델로 하는 항체의약품 연구개발 회사의 경우 일반 제조업이나 용역업체와 같은 수주는 발생하지 않습니다. 일반적으로 기술이전 계약의 경우에는 계약금에 해당하는 upfront fee와 중도금에 해당하는 milestone fee, 그리고 기술이전 대상의약품이 기술이전한 회사(Licensee)에 의해 판매되면 받게 되는 로열티로 구성되어 있습니다. 또한 용역서비스의 경우에는 수주 후 납품하는 형태로 매출이 발생하므로 수주 잔고가 발생하게 되나, 수주 후 납품까지 단기간에 완료되므로 특정 시점에서의 수주현황은 큰 의미가 없습니다.

5. 위험관리 및 파생거래

가. 유동성위험

연결실체는 적정 유동성의 유지를 위하여 주기적인 자금수지 예측, 조정을 통해 유동성위험을 관리하고 있습니다. 연결실체는 채권을 예상된 시기에 회수하지 못하거나, 채무를 약정된 만기보다 빠른 시일에 지급해야할 상황에 대비하기 위해 충분한 현금및현금성자산을 보유하고 적절히 약정된 신용한도금액으로부터의 자금 여력 등을 확보하고 있습니다.

당기말 및 전기말 현재 금융부채의 잔존계약만기에 따른 만기분석은 다음과 같습니다.

1) 당기말

2) 전기말

나. 시장위험과 위험관리
1) 시장위험
① 이자율위험
이자율위험은 미래의 시장 이자율 변동에 따라 예금 또는 차입금 등에서 발생하는 이자수익 및 이자비용이 변동될 위험을 뜻하며, 이는 주로 변동금리부 조건의 차입금에서 발생하고 있습니다. 당기 및 전기 중 다른 모든 변수가 일정하고 이자율의 10bp 변동시 연결실체의 세전이익에 미치는 영향은 다음과 같습니다.

② 외환위험
연결실체의 기능통화인 원화 외의 통화로 표시되는 판매, 구매에 대해 외환위험에 노출되어 있습니다. 이러한 거래들이 표시되는 주된 통화는 USD, EUR입니다.

◈ 외환위험에 대한 노출
당기말 및 전기말 현재 외환위험에 노출되어 있는 연결실체의 금융자산 및 금융부채의 내역의 원화 환산 기준액은 다음과 같습니다.

당기 및 전기에 적용된 환율은 다음과 같습니다.

◈ 민감도 분석
연결실체는 외화거래 수행에 따라 다양한 환율 변동위험에 노출되어 있습니다. 주요 통화별 환율 5% 상승 시 연결실체의 세전이익에 미치는 영향은 다음과 같습니다.

2) 신용위험

신용위험은 연결실체의 통상적인 거래 및 투자활동에서 발생하며 고객 또는 거래상대방이 계약조건상 의무사항을 지키지 못하였을 때 발생합니다. 이러한 신용위험을 관리하기 위하여 연결실체는 주기적으로 고객과 거래 상대방의 재무 상태와 과거 경험 및 기타 요소들을 고려하여 재무신용도를 평가하고 있으며 고객과 거래 상대방 각각에 대한 신용한도를 설정하고 있습니다.

신용위험은 현금및현금성자산 등과 같은 금융기관과의 거래에서도 발생할 수 있습니다. 이러한 위험을 줄이기 위해, 연결실체는 신용도가 높은 금융기관들에 대해서만 거래를 하고 있습니다.

다. 기타위험 및 위험관리
상기 언급된 위험들 이외에 대한 자세한 사항은 III.재무에 관한사항>3.연결재무제표 주석 을 참조하시기 바랍니다.

라. 파생상품 및 풋백옵션 등 거래현황
당사는 본 보고서 제출일 현재 해당사항 없습니다

6. 주요계약 및 연구개발활동

가. 경영상의 주요계약 등

1) 라이선스아웃 계약 - EU101

※ 상기 계약 체결 이후 마일스톤에 따른 수취금액 현황

2) 라이선스인 계약 - 면역세포치료제 특허 전용실시권

나. 연구개발 활동 등
1) 연구개발활동의 개요
당사는 면역항암제 연구개발을 영위하고 있는 회사로 보유 파이프라인의 기술이전 및 상용화를 위해 항체치료제, 유틸렉스 T세포치료제의 임상연구를 진행하고 있으며 CAR-T치료제 등 면역항암제 전반에 걸친 연구개발 활동을 진행하고 있습니다

2) 연구개발 담당조직
① 연구개발 조직 개요
신약연구개발을 위한 조직을 세 개로 구분하여 운영하고 있습니다. "연구소"는 항체치료제와 세포치료제 및 CAR-T를 포함한 기초연구 전반을 진행하며 연구관리, 동물실험 등 업무도 담당합니다. "신약개발본부"는 인허가, 품질 및 제조 등 신약의 완성을 위한 업무를 주로 진행하며, 신약 생산을 담당해 생산공정 개선하기 위한 연구를 병행하고 있습니다.

연구개발 담당조직_조직도(2022.12.31 기준)

② 연구개발 주요 인력(본부장급 이상)

③ 연구개발 인력현황

④ 연구개발 비용 (별도)
최근 3개년 연구개발비용은 2020년 183억원, 2021년 237억원이며 2022년은 228억원입니다. 연구개발비용의 상세내역은 다음과 같습니다.

다. 연구개발 실적 및 진행현황
1) 연구개발 진행 현황 및 향후계획

① 항체치료제

② 유틸렉스 T세포치료제

③ CAR-T 치료제

2) 연구개발 완료 실적 (상용화 기준)
당사는 본 보고서 제출일 현재 연구개발이 완료되어 상용화된 제품이 없습니다.
 
3) 기타 연구개발 실적
당사가 과거 수행한 정부출연과제 현황은 다음과 같습니다.

7. 기타 참고사항

가. 지적재산권 보유 현황

1) 항체 특허 포트폴리오

2) T세포치료제 특허 포트폴리오

3) CAR-T치료제 특허 포트폴리오

4) 기타 특허 포트폴리오
당사는 이 외에도 20여 개 이상의 지적재산권을 출원 또는 등록한 상태입니다.

나. 환경물질의 배출 또는 환경보호와 관련된 정부규제 준수
당사는 법령에 따라 환경분야 규제사항(대기, 수질, 폐기물, 위험물 외 기타)을 철저히 준수하고 있습니다. 분야별 법규 검토서를 발췌, 공유하여 문서 관리화 하고 있으며, 상시적으로 법규개정사항 및 변경사항을 등록/관리해 전체적인 환경 관련 법규사항에 대처하고 있습니다.

다. 주요 제품의 개요
1) 항체치료제
당사의 항체치료제는 다양한 면역관문 타겟을 바탕으로 T세포의 항암작용을 극대화하는 기전의 면역항암제입니다. 임상 및 비임상 그리고 기초연구개발이 진행되고 있으며, 임상 초기 단계에서 다국적 제약사에 라이선스아웃을 추진하려는 전략을 가지고 있습니다.
 
① 작용 기전
유틸렉스는 T세포 공동자극 수용체 4-1BB (CD137, TNFRSF9)와 AITR (CD357, Activation-Inducible TNFR family Receptor, TNFRSF18)을 각각 1989년과 1999년 처음으로 학계에 보고한 대표이사 권병세 박사의 면역 항체 연구를 바탕으로 항체치료제 연구를 지속해오고 있습니다. 유틸렉스 연구진은 200여 편 이상의 관련 최우수 연구 논문들을 출판하는 등 수십년간의 연구를 통해 면역 활성화 관문의 세포 내 미세한 신호 전달 기전과 면역항암제로서의 가능성을 확인, 증명하였습니다.
 
T세포 공동자극 수용체(Costimulatory Receptor) 중 4-1BB(CD137)는 T세포의 세포 독성 활성화, 면역 기억 강화, 생존 능력 강화에 핵심적 역할을 담당해 종양 미세 환경을 항종양 환경으로 전환시킬 수 있는 최적의 후보입니다. 실제로 이를 자극하는 유틸렉스 항체치료제가 여러 동물 실험에서 탁월한 항암 효과를 보여주었습니다.

면역 세포에 작용하는 면역항암제와 달리 화학항암제나 표적항암제는 암세포를 타겟으로 하는 치료제입니다. 종양은 유전적으로 변이를 일으켜 무한 증식하는 암세포로 이루어져 있으므로 끝임 없이 변이를 일으켜 표적항암제가 작용하는 분자 자체를 상실할 수 있습니다. 이런 경우 환자에게는 항암제가 더 이상 역할을 할 수 없는 내성이 발생하고 이후로는 마땅한 치료법을 찾을 수 없게 됩니다. 면역계는 변이 그 자체를 표적으로 삼기 때문에 이러한 항암제 내성을 극복할 수 있는, 실질적으로 유일한 대안입니다.
 
인체의 면역계는 암 항원에 대한 항체를 이용하여 암세포를 직접적으로 공격할 수도 있지만 암을 제거할 수 있는 세포 독성 T세포 (cytotoxic T cell) 혹은 다른 면역 세포의 활성화를 이끄는 도움 T세포 (helper T cell)의 활성을 증가시켜 항암 치료 효과를 기대할 수도 있습니다. T세포를 활성화시키는 방법은 두 종류가 있는데 (1)세포 독성 T세포의 활성화를 막는 억제 수용체(inhibitory receptor)를 차단하는 것(Immune Checkpoint Blockade), (2)세포 독성 T세포 활성화를 돕는 공동자극 수용체(co-stimulatory receptor)를 자극하는 것 입니다.

[T세포의 활성화수용체와 억제수용체]

T세포는 기본적으로 면역 활성이 과도하게 유도되는 것을 막기 위해 면역관문(Immune checkpoint)이라는 시스템을 가지고 있습니다. 하지만 암세포는 이를 역이용하여 면역 세포로부터의 공격을 회피하는 경우가 있습니다. 대표적인 예로 PD-1을 들 수 있는데 T세포의 공격에 의해 암세포는 PD-L1의 발현을 증가시키게 되고 이는 T세포에 있는 PD-1에 자극을 주어 면역 체크포인트(Immune Checkpoint)를 활성화시킴으로써 T세포의 활성을 억제하게 됩니다. 이와 같은 다양한 인자 (즉 CTLA-4, PD-1, PD-L1)의 발현 정도는 항암 치료의 예후 마커로도 사용되며 이러한 인자들의 작용을 억제하여 T세포가 효과적으로 암세포를 공격하게 하는 키트루다, 여보이, 옵디보와 같은 다양한 항암 약물이 개발되고 있습니다. 하지만 이 방법은 원래 환자가 가진 세포 자체 중 anticancer activity를 가진 T세포가 적거나 Immune checkpoint로 인한 면역세포 불활성에 기인한 종양이 아니라면 단독 투여 시 큰 효과를 기대할 수 없다는 단점이 있습니다.
 
이와 다르게 T세포의 활성화에 기여하는 인자를 타겟으로 하는 면역 활성 촉진제(Agonistic Checkpoint)가 있습니다. 종양 미세 환경 내에서 종양 특이적T세포가 활성화가 되면 4-1BB(CD137), AITR(CD357), OX40(CD134) 등의 공동자극 분자를 발현하고 이를 자극해주면 T세포의 증식 및 세포 독성 활성화를 유도하게 됩니다.

[Agonistic checkpoint의 작용 원리]

자료 : CrownBio

결국 활성화된 자가 면역계는 암세포만을 선택적으로 제거함으로써 암환자의 생존율을 획기적으로 높일 수 있습니다. 이를 타겟으로 하는 면역항암제 EU101은 면역 활성을 촉진하는 항체로 종양을 제거할 수 있는 치료제입니다.
 

현재 유틸렉스 연구진은 4-1BB 면역학 연구 분야에서 세계 수준의 최전선에 위치하고 있으며 그 항암 치료제 연구에서도 초일류의 연구진을 보유하고 있습니다.
 
우수한 항체치료제 하나는 화학항암제보다 월등히 적은 부작용과 우월한 치료 효과로 의료 시장에서 독보적 위치를 차지할 수 있습니다. 항체치료제의 하나인 Humira(Adalimumab, anti-TNF-a antibody)의 2016년 매출은 16조 원이 넘었습니다. 그만큼 항체치료제는 단 하나의 분자가 고도의 부가 가치를 가질 수 있습니다. 더 나아가 T세포를 활성화시켜 면역 항암 효과를 증진시킬 수 있는 EU101은 항암 시장에서의 전망과 가치를 뛰어 넘어 치료법을 찾을 수 없는 말기 암 환자에게 새로운 희망을 불러 일으키고 궁극적으로는 인류의 행복에 이바지할 것입니다.
 
② 보유 파이프라인
◈  EU101 : 항 4-1BB 항체치료제
EU101은 인간 T세포 활성화 자극 인자인 4-1BB에 결합하는 항체입니다. 즉 4-1BB 신호를 인위적으로 개시하게 하는 항체치료제입니다.
 
 EU101에 의해 자극된 4-1BB 신호는 면역계 T세포를 활성화시키는데 이러한 자가 면역계를 이용한 형태의 항암 치료는 기존 항암제를 이용한 치료와는 근본적으로 다릅니다. 기존 약제는 분열이 빠른 정상 세포에게도 손상을 가하므로 환자에게 부작용과 고통을 안겨주며 혈관이 미치지 않는 종양 조직의 깊은 곳까지 전달(infiltration)되기 어렵다는 단점을 가지고 있습니다. 이에 반해 면역치료제는 인체 유래인 항체를 사용한 치료이므로 기존 화학항암제의 부작용을 최소화하며 면역 세포를 조절하여 종양 내부로 이동시킴으로써 조직 내 깊숙한 곳에 숨어있는 종양까지도 신속, 정확하게 제거, 치료할 수 있습니다. 또한, 활성화된 T세포는 이미 경험한 암 항원 즉 종양에 대한 기억 능력으로 동일 종양의 재발 또한 억제할 수 있습니다.

EU101은 라이간드 접합 부위 또는 복합 수용체 활성화 부위의 구조를 인식하여 결합하므로 이미 알려진 4-1BBL의 항암력을 모방하거나, 더 나아가 자신의 면역체계를 활성화하여 종양세포를 제거하는 항암 면역 치료제의 최적 후보 중 하나입니다. 실제로 여러 다양한 동물 실험에서 4-1BB에 대한 항체는 단독 요법으로 여러 암종, 즉 육종(sarcoma), 신경교종(glioma), 신장암, 피부암 등에서 큰 치료 효과를 보여줄 뿐 아니라 다른 항암제와 병용 치료 시 그 항암력이 향상됨을 보여 주었습니다. 예를 들면 많은 암에 유효성을 나타내지만 신장 독성의 부작용을 가지는 cisplatin의 경우 4-1BB에 대한 단클론 항체와 병용하였을 때 부작용을 줄이는 동시에 항암 효과가 증진되었고 CTLA-4 항체 또는 거의 모든 암에서 특이적으로 발현되는 hTERT (human telomerase reverse transcriptase)를 표적으로 하는 약물과 혼합 치료를 하였을 경우 항암 효과가 큰 폭으로 향상된 동물 실험 결과가 보고되어 있습니다.

현재 EU101은 국내 및 미국 글로벌 통함 임상 1/2a상 및 중국 임상 1상을 진행중입니다.
 
◈ EU103 : 항 VSIG4 항체치료제
EU103는 M2 macrophage 기능을 차단함으로써 킬러T세포의 활성을 유지할 뿐만 아니라 암세포를 억제하는 M1 Macrophage 세포로 변환함으로써 인체면역계의 항암력을 획기적으로 높일 수 있는 강력한 항체치료제입니다. 종양 미세환경에서의 면역억제 환경을 개선하기 위한 전략으로, 면역학적으로 cold tumor에서 미리 존재하는 T세포 반응이 없기 때문에 면역관문억제제를 사용하는 것은 한계가 있습니다. 이에 종양 주변에 존재하는 M2 macrophages를 M1 macrophage로 전환시켜 면역반응을 유도할 수 있고 이는 종양 미세환경의 면역 억제 환경을 개선할 수 있으며, 또한 킬러 T세포의 종양 침투를 도와 Hot tumor로 환경을 바꿀 수 있습니다. 활성화된 T세포는 이미 경험한 암 항원(종양)에 대한 기억 능력이 있어 동일 종양의 재발을 억제할 수 있습니다. 다른 면역 항암 항체치료제와 병용이 가능하며, 기존의 화학/표적항암제와도 병용이 가능합니다. 인체 유래인 항체를 사용한 치료로 기존 화학항암제의 부작용을 최소화할 수 있습니다. 다양한 암종에 적용이 가능합니다

본 보고서 제출일 기준으로 하여, EU103은 국내 임상 1상 IND 신청을 완료(2023.01.02)하고 식품의약품안전처(MFDS)의 승인을 대기하고 있는 상황입니다.

2) T세포치료제
당사는 자가유래 소량의 혈액(50ml)을 이용하여 암항원 특이적인 유틸렉스 T세포치료제의 임상을 국내 다양한 암종의 말기암 환자를 대상으로 진행하고 있으며 미국 임상을 위한 IND 사전 준비를 진행 중입니다. 세포치료제는 조건부 허가를 받을 수 있는 치료제로 임상 2상의 결과만으로도 승인을 받은 후 바로 상용화가 가능해 다양한 암종으로 적응증을 확대해 나가며 조기 상용화를 통한 매출 확보를 계획하고 있습니다.
 
① 작용기전

4-1BB 기반의 간단하고 실용적인 암항원 특이적 T세포치료제 플랫폼 기술

면역계를 구성하는 다양한 면역 세포 중 T세포는 항원에 대한 특이성을 가진 세포로 하나의 T세포는 하나의 항원을 인식하는 TCR(T cell receptor)을 가지고 있습니다. 따라서 다양한 외래 항원에 대응하기 위해 많은 종류의 T세포가 면역계에 존재해야만 합니다. 조합 가능한 TCR의 종류는 약10^15(일천 조)개 이며 성인 한 명의 몸 속에는 약 2.5×10^7(2천 오백만)종류의 T세포가 약10^12(일 조)개 존재합니다. 이에, 암 항원 특이적 T세포를 분리하기 위해서는 약 2,500만 종류의 T세포 중 몇 종류만 분리할 수 있는 고도의 분리 기술이 필요합니다.

인간 T세포 수용체(TCR) 유전자의 다양성

당사는 4-1BB 기반 고도의 T세포 분리 기술을 가지고 "4-1BB 기반 암항원 특이적 T세포 제조공정 플랫폼"을 개발하였으며 이 기술을 바탕으로 임상 진행 중인 당사 치료제의 특장점은 아래와 같습니다.

◈ 제조공정의 단순화, 표준화, 규격화
 타사 항암세포치료제 대비 쉽고 효율적인 제조공정으로 개선하였으며 이를 통해 모든 공정이 SOP(Standard Operating Procedure, 제조절차서)를 통해 생산될 수 있도록 표준화 작업을 완료하였습니다. 또한 생산하는 모든 T세포치료제가 각 95%이상의 순도를 보일만큼 동일한 품질의 세포치료제로서 제품의 규격화를 완성하였습니다. 따라서 본 기술은 자가 유래 항암 T세포 치료제의 근본적 문제점이던 제조 공정 및 제품의 규격화를 이루어 냈으며 항암 T세포 치료제의 제품화 및 실용화 가능성을 높일 수 있는 고도의 기술입니다.

◈ 높은 암항원 특이성
4-1BB 기반으로 암항원 특이적인 CD8+ T세포를 고순도를 분리 및 대량 증식한 세포치료제입니다. 타 항암 세포치료제에 포함되어 있는 종양 미반응성 T세포 및 항암면역 억제 세포 등을 포함하지 않습니다.

◈ 적응증 확장성
본 기술은 암환자의 혈액으로부터 분리한 면역 세포에 어떤 암항원을 첨가하는지에 따라 다양한 종류의 암을 치료할 수 있는 암항원 특이적 T세포를 분리 및 증식시킬 수 있는 특징을 가지고 있으며 이론적으로 모든 종류의 암항원 특이적 T세포 치료제의 제조가 가능한 플랫폼 기술로 다양한 종양 항원들이 4-1BB+ CD8+ T세포 치료제 생산에 사용될 수 있습니다.

◈ 짧은 제조공정으로 생산 비용의 경제성 확보
단축된 제조 공정 기간으로 인해 CAR-T치료제와 유사하게 제조공정 기간이 짧다는 강점이 있습니다. 타사 세포치료제의 경우 짧게는 3주 길게는 10주 이상 소요 되는데에 반해 당사의 T세포치료제는 3주내에 생산 생산 가능합니다. 이러한 간소화된 공정을 바탕으로 CAR-T치료제와 비교했을 때 생산 비용의 경제성도 확보하였습니다.

◈ 낮은 부작용, 탁월한 항암 효능
현재까지 수행된 임상시험에서 세포치료제 관련 특별한 부작용이 발생하지 않았습니다. 반면 표준치료에 실패한 말기암환자에서 탁훨한 항암 효능 확인해, 단계별 임상으로 효력은 더욱 극대화될 것으로 기대합니다.

② 제조공정

[4-1BB를 이용한 암항원 특이적 T세포 분리 및 대량 배양]

당사가 개발한 '4-1BB를 이용한 암항원 특이적 T세포 분리/대량 배양 방법'은 1)암환자의 혈액으로부터 면역 세포를 분리한 후 2)표적 암항원에서 유래하는 펩타이드(peptide)들을 첨가하여 배양해 3)암항원 특이적 CD8+ T세포가 4-1BB를 발현하도록 유도하고, 4)항 4-1BB 단클론항체를 이용하여 이들 세포를 선택적으로 분리하며 5)이후 시험관 내에서 대량 배양하여 암환자에게 투여하는 방식입니다.

[4-1BB를 통한 신호전달 효과]

이러한 원리를 이용하여 환자의 혈액으로부터 분리된 PBMC(peripheral blood mononuclear cell, 말초혈액단핵구) 중 peptide에 특이적으로 활성화된 CD8+ T세포만을 분리해 대량 배양함으로써 필요한 양의 T세포를 환자에게 다시 투여하는 "항원 특이적 CD8 T세포를 이용한 면역 세포 치료법"을 개발하였습니다.

[맞춤형 플랫폼 기술로서 유틸렉스 T 세포 치료제]

즉 T세포에 제시되는 항원에 따라 종양 특이적 T세포, 변형된 형태의 신항원 작용 T세포, 자가 면역 질환 특이적 T세포, 다발성 경화증에 특이적인 T세포 등을 다양하게 생산할 수 있고 부작용은 보이지 않는 세계 수준의 맞춤형 혁신 기술입니다.

③ 보유 파이프라인
개발 초기 핵심 기술 개발 및 확립을 위한 T세포 제조 공정의 타당성과 가능성 확인 과정으로 당사가 개발한 플랫폼 기술을 이용하여 다양한 암항원을 선별하고(Epitope screening) 이들에 대한 암항원 특이적인 CD8+ T세포치료제가 생산될 수 있는지를 실제 각 암종별 다양한 암환자들의 혈액을 이용하여 시험하였습니다. 이를 통해 당사의 플랫폼 기술을 이용한 암항원 특이적 CD8+ T세포치료제 제조 공정을 확립하였으며 생산된 암항원 특이적인 CD8+ T세포의 품질 시험 및 항암 효력 시험 등을 수행하였습니다.

암종별로 항암T세포 치료제 생산이 가능한 환자가 최대 80%까지 사전 선별됩니다. 즉, 선별된 암환자들은 모두 당사 항암 T세포 치료제의 치료 대상자가 될 수 있음을 의미합니다. 이러한 일련의 과정을 통해 유틸렉스는 각 암종별 다양한 암항원에 대한 T세포 치료제를 개발하였으며 현재 다수의 임상 연구를 진행하고 있습니다.

당사의 연구 개발 내용이 많아, 임상 및 비임상 단계의 주요 파이프라인만 아래와 같이 발췌하였습니다.

◈ EU204(EBViNT) : 앱스타인바바이러스(EBV) 양성 T세포치료제
NK/T세포림프종 적응증으로 식약처에서 임상1/2상 승인을 2018년 9월에 받았으며, NK/T세포림프종을 대상으로 임상을 시작했으나 연구자임상 1상 등에서 다양한 고형암종에도 항암 효과가 있는 것을 확인된 바 있어 시장성 및 파이프라인 확장성을 고려해 2021년 10월 위암 적응증을 추가했습니다. 2022년 09월 미국 FDA로부터 비강형 림프절 외 NK/T세포림프종 치료를 위한 희귀의약품(ODD)으로 지정된 바 있습니다.

◈ EU210(WTiNT), EU205(TAST) 등
연구자 임상 또는 비임상을 진행하고 있습니다. EU210(WTiNT)의 경우, 2021년 말 임상 1상 대상자 투약을 모두 완료하고 당기 중 임상 종료를 발표했습니다.

3) CAR-T치료제
CAR-T치료제는 기존의 CAR-T치료제가 가진 부작용을 극복할 수 있는 자체기술력을 바탕으로 비임상시험 진행 중입니다. 유틸렉스는 자체 CAR-T치료제 생산시설을 구축완료 하였으며 국내 임상 및 조기상용화를 추진할 계획입니다.

① 작용기전
부작용 없고, 확장성 좋은 CAR-T치료제 플랫폼

[CAR-T 세포 치료제 개요]

Chimeric antigen receptor (CAR) T치료제는 환자에서 채취한 T세포에 암항원을 타겟으로 하는 CAR 유전자를 도입하여 암세포에 대한 사멸 능력을 높이도록 유전자를 재조합한 치료제입니다. 현재 FDA 승인된 2종의 CAR-T세포치료제는 모두 혈액암 환자를 대상으로 하며, 특히 급성 림프구성 백혈병에 83%의 높은 임상효능을 나타내고 있으나 고형암에서의 경우 치료효능 저하 등의 문제점을 보이고 있습니다.
 
유틸렉스의 CAR-T치료제는 암조직 내 침투, 종양 생장에 필요한 혈관 확장의 방해, 종양 미세 환경 특이적 면역 억제 세포 및 물질의 제어 등 부가적 기능을 도입한 CAR-T 시스템을 적용하여 고형암 치료에도 강점을 가질 수 있는 차세대 CAR-T치료제입니다.
 
당사가 보유한 CAR-T세포치료제 파이프라인의 특장점은 아래와 같습니다.
 
◈ 단순한 제조공정으로 가격 경쟁력 보유
제조공정이 단순해 가격 경쟁력을 보유하고 있습니다. CAR-T치료제를 생산하는 공정에 있어서도 킴리아 및 에스카타 모두 2번의 형질전환 과정을 거쳐 CAR-T세포 치료제를 제작합니다. 이에 반해, 유틸렉스의 CAR-T치료제 중 EU301(MVR CAR-T)치료제는 1번만 형질전환을 하여도 배양 완료 후 높은 CAR 발현율을 확인했습니다. 가격 경쟁력에서 우위를 선점할 수 있을 것이라 기대하고 있습니다.
 
◈ 타겟 암세포만 선택적으로 공격하게 개발
CD19(기 출시된 CAR-T치료제 타겟)은 정상세포 및 암세포, 모두 동일한 비율로 분포해 이를 타겟으로 하면 정상세포까지 공격하는 부작용이 나타나기도 합니다. 하지만 당사는 정상 B세포가 악성B세포로 변화하면서 암세포에서 발현량이 증가하는 HLA-DR과 고형암 중 간암에서 다량 발현되는 것으로 알려진 GPC3를 타겟으로 해 증가된 암세포만 선택적으로 공격하게 됩니다.

◈ 암세포 살상능 향상
마지막으로 당사의 CAR-T 치료제는 암세포의 살상능을 향상시켰습니다. 기존 치료제에서 사용하고 있는 세포 내 신호전달을 위한 4-1BB 도메인 대신 당사의 4-1BB에 대한 깊은 이해도를 바탕으로 개량된 차세대 4-1BB 신호전달 도메인(기존보다 메모리 기능 향상)을 도입함으로써 암세포 살상능을 향상시켰습니다

② 제조공정
CAR-T세포의 제조과정은 크게 아래의 3가지 과정으로 진행됩니다.
 
첫 번째 단계는 T세포 수용체대신 이용되는 항암세포에 특이적인 항체 선별 및 최적화입니다. 일반적인 항체 치료제에서는 항원-항체간 결합력을 높여 효능을 향상시키지만 CAR-T세포 치료제에서는 정상 세포에 결합하여 나타날 수 있는 부작용을 최소화하는 방향으로 결합 친화도를 조절해야 합니다. 따라서 단순히 결합 친화도를 높이는 것뿐만 아니라 경우에 따라 결합 친화도를 감소시키거나 off-target 결합력을 낮추는 등의 고급 항체 결합력 엔지니어링 기술을 필요로 합니다.

두 번째 단계는 최적화된 항체를 재조합한 CAR 유전자를 T세포 내로 도입하는 과정입니다. CAR-T치료제는 T세포의 낮은 유전자 도입 효율로 인해 레트로나 렌티바이러스 등과 같은 바이러스 벡터를 이용합니다. 당사는 CAR 유전자를 전달하기 위한 높은 역가의 렌티바이러스 생산 시스템을 확립하였고, T세포로 도입 효율을 증강시키기 위해 여러가지 T세포 활성화법 그리고 렌티바이러스 감염법 등을 테스트하며 CAR 유전자를 가진 렌티바이러스 T세포 도입 방법을 최적화하였습니다.  

세 번째 단계는 CAR 유전자가 도입된 T세포(CAR-T세포)를 증식 배양하는 단계입니다. 효능이 좋은 CAR-T세포를 제조하기 위하여 여러가지 사이토카인 및, 배지 등을 테스트하였으며 현재 세포 배양 방법 및 공정이 확립되어 있습니다.
 
③ 보유 파이프라인
◈ EU301(MVR CAR-T) : HLA-DR 타겟의 CAR-T치료제
당사가 오랜 기간에 걸쳐 개발한 MVR 항체는 HLA-DR을 인식합니다. CD19가 정상세포와 암세포에 모두 동일한 비율로 분포하는 것과 달리, HLA-DR은 정상 B세포가 악성 B세포로 변화하면서 발현량이 증가합니다. 즉, 암세포에서 많은 HLA-DR이 발현되는데 EU301(MVR CAR-T)는 HLA-DR이 증가된 암세포만을 선택적으로 공격합니다.
 
EU301이 정상B세포를 공격하지 않는 요인 중 하나는 바로 낮은 CAR 결합력입니다. 보통은 CAR 결합력이 높아야 암세포 사멸에 효과적이라고 생각하지만 실제로는 CD19 CAR-T치료제의 경우 높은 CAR 결합력으로 인해 CD19을 발현하는 정상B세포도 공격하여 부작용을 일으킵니다. EU301은 다른 CAR-T치료제와 비교했을 때 CAR 결합력이 낮기 때문에 HLA-DR이 낮게 발현된 정상B세포는 공격하지 않고 HLA-DR이 과발현된 암세포만 사멸할 수 있는 것입니다.

◈ EU307(GPC3-IL18 CAR-T) : 고형암 타겟의 4세대 CAR-T치료제
고형암을 타겟하는 CAR-T의 경우 두 가지의 접근을 하고 있습니다. 하나는 암세포에 존재하는 하나의 암항원을 표적하는 것이 충분하지 않을 수 있으므로 동시에 두 개의 암항원을 표적하는 것이고, 또 다른 접근은 CAR-T가 염증성 사이토카인을 분비하도록 해 암항원을 타겟 뿐만 아니라 암주위의 환경을 암세포에게 불리하게 바꾸어 암세포 살상능을 증가시키는 것입니다.

당사의 고형암 타겟 CAR-T세포치료제 EU307은 (1)경쟁사 대비 우수한 고형암 타겟인 GPC3 항체 확보, (2)월등한 세포 살상능을 보이는 본사 독자적 4-1BB 신호전달 도메인 도입, (3)4세대 CAR-T세포 치료제 벡터 등을 이용한 종양미세환경 극복에 초점을 두고 있습니다.

이는 당기 보고서 작성일 기준으로는 국내 임상 1상 IND 제출을 완료한 상황이며, 본 보고서 제출일 기준으로는 국내 임상 1상 IND 승인을 완료한(2023.02.15) 상황입니다.

라. 산업의 현황
1) 산업의 현황 및 개요
미국국립암연구소에 따르면 거의 40%에 이르는 남성과 여성이 생애 중 한번은 암 진단을 받게 됩니다. 암 치료의 방법은 과학 기술의 발달과 더불어 지난 수십 년간 큰 진전을 보였지만 여전히 암은 인류에게 풀어야 할 과제로 남아있습니다.
 
1세대 화학항암제와 2세대 표적항암제는 여러 종양에서 효과를 보였지만 암세포의 특징인 가변성 때문에 악성 종양, 전이암, 재발암 등의 치료에는 한계를 보였습니다. 이를 극복하기 위해 환자 자신의 면역계를 이용한 면역 치료법이 제시되었고 최근 몇 년 간 개발된 면역 치료제는 이전에 경험하지 못한 놀라운 항암 효과를 보여주었습니다.
 
면역항암제는 암세포 자체를 표적으로 삼는 약제가 아니라 암세포를 공격할 수 있는 면역 세포를 조절하여 종양을 제거하는 치료제입니다. 그러므로 기존 항암제와 같이 독성으로 인한 부작용이 낮고, 종양 타입에 따른 제한도 없으며 이론적으로 면역 기억에 의해 암 재발 가능성 또한 낮출 수 있습니다.
 
① 항암제시장 최신 경향
암은 환경의 변화, 인구 고령화 및 생활 양식의 변화 등으로 인해 사망률이 매년 지속해서 증가하는 질병입니다. 전 세계적으로 5대 사망 원인 중 하나이며 국내 사망 원인 1위를 차지하고 있습니다.

[Top 10 global causes of deaths 2016]

자료 : WHO. The top 10 causes of death; Accessed June 01, 2017

암의 치료는 외과적 수술, 방사선 치료, 약물 요법으로 시행되고 있으며 약물 요법의 경우 1세대 화학항암제(chemotherapy)를 시작으로 2세대 표적항암제(targeted drugs therapy)가 개발되어 암 치료에 활발히 적용되고 있습니다.

1940년대 후반부터 사용된 화학 항암제는 암세포의 세포 분열이 매우 빠르다는 사실에 착안하여 분열이 빠른 세포를 제거하는 방식으로, 암세포만이 아닌 증식이 빠른 정상 세포까지 공격함으로써 치료의 부작용을 나타냅니다. 2000년대 들어 사용된 표적항암제는 암세포에만 존재하는 특정 표적 단백질을 공격한다는 이점이 있지만 표적 대상이 제한적이어서 같은 암종이라도 특정 환자가 표적 인자를 발현하지 않으면 치료에 이용할 수 없는 단점이 있습니다. 또한 암세포가 유전자 변이를 일으켜 표적 단백질이 변형이 되면 표적 항암제에 대한 내성이 생길 수 있으며 이는 약물의 효과를 급속히 감소시킵니다.  

이러한 기존 항암제의 한계를 극복하고 효과적으로 암을 치료하려는 노력으로 다양한 접근 방식을 이용한 차세대 치료제가 활발히 개발되고 있으며 이중 제3세대 항암 치료제로 일컬어지는 면역항암제의 개발 진행이 가장 빠른 속도로 이루어지고 있습니다. 사이언스지는 이미 2013년 '올해의 혁신 연구(breakthrough of the year)'로 면역 항암제를 선정했으며 표적항암제로부터 면역항암제로 항암제 분야의 패러다임 전환이 이뤄지고 있음을 알렸습니다.

[세대별 항암제 구분]

② 면역항암제 특성과 전망
미국립보건원(NIH)이 운영하는 임상정보사이트(ClinicalTrials.gov)에 따르면 2010년 FDA 승인을 받은 전립선암 면역치료백신 Sipuleucel-T(Provenge)의 개발 이후로 현재까지 20건이 넘는 면역치료제가 FDA로부터 승인을 받았고 1,100여건이 넘는 임상 시험이 진행 중입니다. 면역항암제는 환자의 면역체계를 이용하여 암세포를 제거하는 방식으로써 기존의 항암제 내성으로부터 자유로우며 부작용이 월등히 적습니다.
 
인체는 병원체(바이러스, 독소 등)와 내부의 해로운 변화(암세포 돌연변이)로부터 스스로를 보호하는 방어 체계를 갖추고 있습니다. 이를 면역계(immune system)라고 하는데 크게 선천성 면역계(innate immune system)와 적응성 면역계(adaptive immune system)로 나누어 집니다.  선천성 면역계는 보편적 병원체를 인지하여 신속히 반응, 제거하는 반면 적응성 면역 반응은 T세포 또는 B세포가 관여하여 다양한 침입자에 대한 반응 확대가 가능합니다. 이 중 T세포는 암세포를 공격, 파괴하는 면역 반응의 중심적인 역할을 하고 있습니다. 이러한 이유로 현재 개발되고 있는 대부분의 면역항암제가 T세포의 활성화를 직접 혹은 간접적으로 조절하여 항 종양 효과를 유도하고 있습니다.

[면역 항암제의 T 세포 활성화 전략]

Evaluate Pharma의 연간 보고서인 'World Preview 2017’에 따르면 항암제 시장은 2016년부터 2022년까지 연평균 12.7%의 성장률을 보이며 고속 성장할 것으로 전망되며 항암제 시장은 그 어떤 치료제 보다도 미래에 대한 성장성이 밝은 시장이라고 판단됩니다. 이런 고속성장의 주요 배경으로는 차세대 항암제인 면역항암제의 등장을 꼽을 수 있습니다.
 
면역항암제 시장이 이렇게 폭발적인 성장이 가능한 이유는 아래와 같습니다.
 
■ 탁월한 효능 : 면역항암제는 기존에 출시된 화학항암제나 표적항암제와 비교하였을 때 그 효능이 월등합니다. 특히 기존의 화학항암제나 표적항암제로 효력을 발휘하지 못한 암에서 그 효력을 발휘합니다. 화학항암제는 암세포에 선택적으로 작용하지 않아 정상세포도 죽기 때문에 부작용이 심하며 표적 치료제는 타깃에 작용하지만 암세포가 살기 위해 타깃을 바꾸면서 내성이 생긴다는 문제가 있습니다. 반면 면역항암제는 면역세포가 적을 구별할 수 있도록 훈련해 적만 찾기 때문에 특이성이 높습니다. 특이성이 높아지면 효과 역시 뛰어나다고 말씀드릴 수 있는데 이는 암세포와 관련된 면역세포에 작용할 확률이 높기 때문입니다.
 
■ 안전성 : 면역항암제는 몸속의 면역체계가 암세포를 공격하는 성질을 활성화시키는 역할을 하기 때문에 기존의 2세대 항암제들이 가지고 있던 소화불량, 구토, 백혈구 감소증, 탈모 등의 부작용도 거의 나타나지 않는 특성을 가지고 있습니다.
 
■ 확장성 : 특정 암에만 발현되는 표적물질을 타겟으로 하는 표적 치료제들이나 일반 화학항암제들은 치료제 별 허가 가능한 적응증 수가  최대 2~3개에 불과합니다. 그러나 면역항암제의 타겟인 체내의 면역세포들은 모든 암을 대상으로 작용을 하기 때문에 적응증 추가를 통해 하나의 제품으로 다양한 암종의 치료제로 확장될 수 있습니다. 당사의 면역항암제는 기본적으로 모든 암에 적용할 수 있는 가능성이 존재합니다. MSD의 키트루다, BMS의 옵디보 등이 출시 이후 지속적으로 적응증을 늘려 각각 7~8개의 적응증에서 처방하고 있습니다.

2) 경기변동과의 관계
제약산업은 다른 산업군과 비교하여 경기변동에 따른 영향을 적게 받습니다. 질병이 발병했을 때 필수적으로 처방하는 전문의약품은 일반의약품에 비해 더욱 경기변동과 상관없이 시장이 안정적으로 유지되어 왔습니다. 더욱이 당사의 파이프라인들이 속해 있는 항암제 산업의 경우 대체할 수 있는 산업이 없기 때문에 향후에도 경기변동과는 크게 상관관계가 없을 것으로 예상합니다.

3) 제품의 라이프 사이클
일반적으로 바이오제품은 특허기간 동안 성장이 지속되는 장점이 있습니다. 현재 판매되고 있는 바이오제품의 기능이나 약효를 개선시키는 새로운 개념의 제품을 개발하기 어렵다는 점, 허가 승인 및 규제 충족 기간이 길다는 점, 기존 제품에 대한 소비자들의 선호가 높다는 점 등 때문에 경쟁제품의 시장진입이 어렵습니다. 또한, 유전자 재조합 항암 바이러스와 같은 고도하게 복잡한 바이오 의약품은 항체와 같은 단백질 의약품보다 그 제조 및 품질관리가 현저히 어려우므로, 그 제품의 성격 및 개발에 부수되는 노하우와 같은 장벽이 더욱 강하게 작용합니다.

그러나 다른 한편으로는 개발 초기에 특허를 신청하고 그 후 상품화시키는데 5∼10년이 소요되기 때문에 실제 시장진입하고 왕성하게 판매할 수 있는 시기는 10년 정도 소요됩니다. 또한, 오늘날 기술의 보편화로 글로벌 경쟁자의 등장이 가능하기 때문에 독점적인 바이오 신기술 제품이 시장에 진입한 후 독점적으로 판매할 수 있는 기간은 10년 정도로 추정됩니다.

마. 시장의 현황
1) 시장의 특성
① 제약 및 신약개발 시장의 특성
◈ 고부가가치 산업
세계 의약품시장 규모는 2020년 기준으로 약1조1,619억 달러(약 1,376조원) 규모로 연평균 4~7%의 성장세를 지속하고 있습니다. 국내 의약품 시장 규모는 23조 1,722억원(2020년 기준)으로 세계 의약품 시장의 1.6%를 차지하고 있습니다.
 
일반적으로 제약 업계에서 단일 제품으로 연매출10억 달러 이상을 기록하면 그 제품을 블록버스터 약품이라고 합니다. 블록버스터 의약품은 개발하는데 많은 시간과 비용이 소요되지만 개발 후 제품화 단계에서 얻는 이익은 매우 높은 수준입니다. 블록버스터 의약품은 대부분 '신약'이라는 공통점이 있습니다. 대표적인 블록버스터 의약품이라고 할 수 있는 화이자(pfizer)의 '리피토(Lipitor)'는2006년 단일 제품으로137억 달러의 매출을 기록하였고, 2015년 글로벌 의약품 매출액1위인 Abbvie의 '휴미라(humira)'는141억 달러의 매출액을 기록하였습니다. 이러한 이유로 수많은 기업들이 블록버스터 신약을 개발하기 위해 연구 개발에 많은 인력과 자원을 투자하고 있습니다.

[글로벌 제약 시장규모와 블록버스터 신약의 경제적 가치]

자료 : 한국바이오경제연구센터
 
◈ 높은 연구개발 비용 및 실패 리스크에 따른 높은 진입장벽
하나의 블록버스터급 신약이 출시되었을 때 해당 회사와 시장에 대한 파급력이 엄청나기 때문에 글로벌 빅파마들은 지속적으로 연구개발에 대한 투자를 증가시키는 추세입니다.
 
그러나 신약이 출시되기 까지는 높은 비용과 임상 실패에 대한 리스크가 존재합니다. 신약을 개발하는 데는 오랜 시간과 천문학적인 비용이 소요되는데 스위스계 제약기업인 Roche는 하나의 신약이 개발되는데 평균적으로 10억 스위스프랑 (1조 1,667억원), 700만 874시간의 연구, 6587건의 실험, 423명의 연구원이 필요하다고 설명하였습니다.
 
게다가 막대한 자금을 투자한다고 하여도 블록버스터급 신약이 출시될지는 미지수입니다. 실제로 하나의 후보 물질이 신약으로 개발되어 시판으로 이어질 확률은 10,000분의1 정도로 낮은 편이기 때문입니다.

[therapeutic development process]

실패에 대한 리스크가 크지만 성공시에 높은 부가가치를 창출 할 수 있기 때문에 리스크를 감안하고도 높은 비용을 투자해야 하는 신약개발의 특수성 때문에 제약 및 신약 개발산업은 높은 진입장벽이 견고하게 존재합니다.

◈ 정부 규제
당사가 속한 의약품시장은 정부의 규제에 특히나 민감하게 영향을 받는 산업입니다. 의약품은 인간의 생명을 다루는 제품이기 때문에 각 국가들은 국민을 보호하기 위해 적절한 규정을 마련하여 의약품의 허가를 결정하며, 우리나라와 같이 국가적인 의료보험이 존재하여 일부 약가를 국가가 부담하는 경우 더욱 많은 부분에서 정부의 규제가 영향을 미치게 됩니다.

정부의 수많은 규정 중 의약품에 한해서는 다음과 같은 규정을 따라야 합니다.

(자료 : 회사 내부자료)

정부의 정책에 따라 의약품 규제들이 늘어날 수도 있고 완화될 수도 있으며 이러한 규제의 변화는 바이오 제약 산업의 흐름을 변화시킬 만큼의 큰 영향을 끼칩니다. 이렇듯 의약품 산업은 정부의 정책 방향의 변화에 굉장히 민감하게 반응하는 편입니다.

2) 항암치료제 시장의 특성
◈ 환자 중심 개인맞춤화된 시장으로 변화하면서 성장
전세계적으로 수명이 길어지면서 암발생률이 늘어나고, 이로 인한 암치료제에 대한 수요가 늘어나고 있습니다. 수요의 증가로 신약이 매년 지속해서 나오고 효과가 우월한 신약 출시 시 기존 약제들에서 신약으로 대체율이 높아, 항암제시장 전체 매출은 신약들의 매출 성장과 함께 매해 10% 이상씩 성장하고 있습니다.

성장하는 속도만큼 많은 신약후보물질들이 나오고 있어 그만큼 경쟁도 치열하고, 기존약보다 더 나은 효과를 가진 차세대 약물들이 지속적으로 개발되고 있습니다. 경쟁이 치열해질수록 더 효과높은 약제 개발을 위해 더 많은 연구개발비용이 필요하고, 이는 제약사들의 연구개발비용 부담감 증가로 이어집니다. 따라서 많은 제약사들이 블록버스터 개발보다는 암의 발생기전이 밝혀진 소수 환자들 대상 효과가 높은 약제를 개발하여 빠르게 시장에 진입하고 일정 부분의 환자들 대상 시장점유율을 일정하게 유지해갈 수 있도록 하는 비즈니스 모델을 추구하고 있습니다.
 

◈ 일반의약품 대비 고가인 항암제, 희귀암일수록 더 고가
효과에 근거한 가격 책정이 이뤄지기에 치료효과가 높아짐에 따라 새로운 항암제의 약가도 높아지고 있습니다. 이 때문에 항암제의 경우 일반 의약품과 비교했을 때 생산 및 영업비용 대비 환자당 매출액이 매우 높은 약물입니다. 환자수 대비 매출액이 높아 그만큼 개발 후 이익도 높은 분야입니다. 약가 설정 시 효과에 대비한 적정 가격을 측정하게 되는데, 1)기존 약제보다 효과가 월등히 우월하거나, 2)해당 암종에 효과를 입증한 첫 치료제이거나, 3)혁신적 신약인 경우 혹은 희귀의약품인 경우 다른 약제들보다 높은 가격의 프리미엄을 보장받기 때문입니다.

예를 들어 현재 시판되고 있는 키트루다의 경우, 한 달 치료가격이 13,000 달러(약 1,500만원)로 정도입니다. 1년 치료시 환자는 1억 8천만 원의 약제비용을 부담하게 되며, 암이 재발하지 않는한 지속해서 치료받아야 합니다.

[면역관문억제제의 미국 내 치료비용]

자료: IQVIA, Reuters

항암제는 연구개발에 대한 비용이 많이 들고, 우월한 효과가 있는 경우 시장 내 인정이 되고 있기에 대상 환자수가 적을수록 약가가 비싼 편입니다. 현재 가장 대표적인 고가 치료제인 Novartis의 CAR-T치료제 킴리아는 급성 림프구성 백혈병 환자를 위한 1회 치료 비용이 475,000달러(약 5억 3천만원)입니다.
 
희귀의약품의 가격 특수성에 대해 설명을 덧붙이자면, 대표적인 예로 유럽 내 1,200 명만 발생하는 가계성 지단백지질가수분해효소결핍증에 적응증을 가진 글라이베라(Glybera)는 1년 치료비용이 120만 달러로 한화로 약 13억 5천만원에 해당합니다.  또한 전세계 8,000여명에게 발생하는 혈액 희귀질환인 발작성 야간 혈색소뇨증에 적응증을 가진 솔리리스(Eculizumab)는 1년 치료비용이 70만 달러로 한화로 약 8억에 해당하는 가격으로 판매되고 있습니다.

유틸렉스가 현재 임상을 진행하고 있는 NK/T세포 림프종의 상위 개념 림프종인 말초 T세포 림프종에 적응증을 가지고 있는 플로틴(Pralatrexate)은 효과가 6주밖에 지속되지 못하고, 생명 연장의 효과를 보여주지 못했음에도 불구하고 32만 달러(약 4억 원)에 환자들이 치료받고 있습니다.

◈ 신약개발의 어려움
항암제는 신약개발 성공 확률 및 개발 비용 측면 등에서 타 약물대비 개발이 어려운 것으로 알려져 있습니다. 우선, 신약이 임상 1상 진입 이후 시판 승인까지 이를 확률은 평균적으로 10%에 불과합니다. 그 중 혈액질환의 경우 26.1%, 내분비질환의 경우 13% 수준인데 반해 항암제는 5.1% 수준으로 전체 분야에서 가장 낮은 성공 확률을 보이는 것이 특징입니다.

[치료 영역별 1상 임상에서 허가까지 받을 성공률]

자료: Bio & Amplion 제공 Bio industry analysis

임상의 성공률이 낮음에도 불구하고 전반적 치료영역별 신약 개발현황을 보면 항암제가 전체 신약의 32.6%를 차지하고 있습니다.  

[치료 영역별 신약 개발 현황]

자료: Pharmacoprojects®, January 2017

신약개발이 어려움에도 불구하고 계속해서 이렇게 많은 약들이 개발되고 있는 이유는 아직까지 암정복이 이뤄지지 않았고 끊임없는 미충족 수요가 생겨나기 때문입니다. 더불어 투자비용 대비 수익 비율이 높은 분야로도 여겨지고 있습니다. American Medical Association의 2016년 12월부터 2017년 3월에 시행한 항암제 연구개발비용 및 수익 조사에 따르면, 항암제의 평균 연구개발기간은 7.3년으로 전체 연구개발비용은 6억 4,800만 달러인 한화로 7,300억원이었습니다. 허가 후 4년 내에 평균 수익이 16억 달러(약 2조 원)로 조사되었습니다.  

◈ 규제환경
국내 항암제의 임상시험은 고혈압, 당뇨 등 만성질환 및 다른 질환과의 임상시험과 차이가 있습니다. 일반적인 신약개발의 과정에서는 신약물질을 발굴하고 동물실험을 통해 약물의 효능과 안전성을 테스트하는 비임상 단계 후 인간을 대상으로 1상 임상부터 3상 임상까지 안전성, 유효성, 범용화 가능성을 시험합니다. 그러나 항암제 임상시험의 경우 질환의 심각성 및 사망까지의 기간 등을 감안하여 시험을 해야 하기 때문에 비임상 이후 1상 임상부터 표준항암제에 대해 반응하지 않는 말기 암환자들을 대상으로 항암신약을 투여하고, 약물의 최대내약용량(Maximum Tolerated Dose)를 확인, 약물의 독성 및 항암효과를 시험합니다.    

표준치료에 실패한 말기 암환자를 대상으로 항암신약을 투여하여야 하기 때문에 임상 1상부터 환자 리크루트에 어려움을 겪을 수 있습니다. 또한 말기암 환자들은 짧게는 3개월의 시한부를 받기 때문에 임상이 완료되기 전에 사망하는 등 임상시험 진행에 어려움을 겪을 수 있습니다.

임상 2상은 1상 결과를 바탕으로 항암신약이 타겟을 하고 있는 적응증을 가진 암환자를 대상으로 유효성 및 안전성을 시험하고 항암제에 대한 암세포의 반응률을 평가합니다. 최근 기존에 치료제가 없던 분야의 신약이라면, 2상 임상 완료 후 상황의 심각성 및 사망 가능성 등을 고려해 조건부 품목허가를 받아 제품을 출시하는 경우가 있습니다. 혁신적인 신약인 경우에는 1/2 상을 동시에 진행하고 조건부 허가를 받고 출시하는 제품도 늘어나고 있습니다.  

최근 바이오산업의 부흥을 위해 규제를 완화하는 등의 정부의 방침이 변화하고 있습니다.

정부 차원에서도, 업계에서도 신속허가, 즉 조건부 허가 의약품에 대한 관심은 매우 높은 편입니다. 이는 국내에 국한되지 않는 전세계적인 추세이기 때문에 임상 2상만으로도 판매승인이 이루어지는 사례들이 점차 늘어 갈 것으로 전망합니다.
 
2) 시장 규모 및 전망

글로벌항암제 시장전망

IQVIA의 The Gobal Use os Medicine 2022에 따르면, 글로벌 항암제 시장 규모는 2021년 1870억 달러(약 223조 원) 규모였던 것과 비교했을 때 2026년에는 63% 성장한 3060억 달러(약 342조 원)까지 성장할 것으로 전망했습니다. 아이큐비아는 2026년 글로벌 시장 상위 20개 지출 치료 분야 중 가장 지출이 많은 분야를 △항암제(3060억 달러, 약 342조 원) △면역치료제(1780억 달러, 약 212조 원) △항당뇨 치료제(1730억 달러, 약 206조 원) 순이라 나열했습니다. 특히, 항암제 분야는 2022년부터 연평균성장률(CAGR) 9~12%로, 상위 20개 치료 분야 중 가장 높은 성장세를 보일 것으로 전망했으며, 면역치료제, 항당뇨 치료제 분야는 6~9% CAGR을 보일 것으로 나타났습니다.
 
이런 이유로 당사를 포함한 전세계적으로 많은 제약 회사와 바이오 회사들이 암정복을 위한 치료제 개발에 매진하고 있습니다.

① 면역항암제 시장 규모 및 전망
이렇게 폭발적으로 성장하는 항암제 시장의 주요 배경으로는 차세대 항암제인 면역항암제의 등장을 꼽을 수 있습니다. 앞서 언급한 것과 같이 면역항암제는 인체의 면역체계를 활성화시켜 암세포를 제거하는 암 치료법입니다. 환자의 몸 속 면역체계를 활용하기 때문에 부작용이 거의 없으며 적용 가능한 환자도 많습니다. 예를 들면 간암 환자의 경우 면역 세포가 인체의 다른 세포는 공격하지 않고 간 내부에 침투한 종양만을 선택적으로 공격해 제거할 수 있습니다. 이러한 새로운 항암제의 등장으로 최근 암치료는 기존 화학/표적 항암제에서 면역항암제로 이른바 '패러다임 시프트'가 이루어지고 있습니다.

◈ 면역항암제 분류
 면역항암제는 크게 항암 면역-항체치료제, 항암 T세포치료제, 항암 바이러스치료제, 항암 백신 등으로 나눌 수 있습니다. 항암 T세포치료제는 2017년 8월과 11월 출시한 CAR-T 제품들 외에는 시장에 출시된 제품이 없으며 현재 기준 면역항암제 시장은 대부분 항암 면역-항체치료제가 차지하고 있습니다.

[FDA 승인 면역치료제]

자료 : 국가암정보센터, SK증권, FDA

면역항암제 분야의 항체치료제는 환자의 체내에서 작용하는 기전에 따라 다시 두 가지로 나눌 수 있는데 현재 출시되어 있는 항체치료제인 여보이, 옵디보, 키트루다 등은 모두 T세포 억제 수용체를 차단하는 면역관문억제제(Immune checkpoint blockade)이며 현재 EU101과 같이 T세포 활성화를 자극하는 Agonistic checkpoint는 아직 출시된 제품이 없습니다. Agonistic checkpoint는 현재 출시 되어있는 제품과 기전이 완전히 다르기 때문에 병용 처방이 가능하므로 이들 파이프라인을 확보하기 위해 글로벌 빅파마들은 각고의 노력을 기울이고 있습니다.
 
◈ 2025년 약 500억 달러 규모까지 성장 예상

글로벌 면역항암제 시장전망

자료 : IQVIA Institute, Feb 2021
 
 IQVIA 보고서에 따르면, 2019년 세계적으로 700개 이상의 면역항암제가 개발 중인 것으로 파악되었으며, 임상 1상 내지 2상의 초기 임상 파이프라인에는 102종의 기전(mechanism)으로 로 675개 제품이 개발 중인 것으로 나타났습니다.
 
◈ 면역항암제의 확장성
 이러한 고성장을 전망하는 배경으로 현재 출시된 면역관문억제제들이 지속적으로 적응증을 추가하고 있다는 점을 들 수 있습니다. 특정 암에만 발현되는 표적 물질을 타겟으로 하는 표적 치료제들이나 일반 화학항암제와는 달리 체내의 면역 세포는 모든 암을 대상으로 작용을 하기 때문에 면역항암제는 적응증 추가를 통해 하나의 제품으로 다양한 암종의 치료제로 확장될 수 있습니다.
 
◈ 면역세포치료제의 혁신성
면역세포치료제도 면역항체치료제와 다양한 암종으로 확장될 수 있는 혁신적 치료제입니다. 최초의 면역세포치료제인 킴리아는 2017년 8월에 급성림프모구성백혈병(Acute lymphoblastic leukemia, ALL)에서 FDA 허가를 받았습니다. 킴리아는 기존의 약제들에서는 볼 수 없었던 2차 이상의 재발성 급성림프모구성백혈병 환자나 불응성 급성림프모구성백혈병 환자에서 83%의 완전관해(Complete Response)를 보였습니다. 기존치료제들은 이러한 환자들에게 아주 미비한 반응률을 보이고 있어서 면역세포치료제의 혁신성 즉 기존치료제로는 효력을 보이지 못한 환자들에게 획기적인 효력을 보임으로써 급속히 성장하고 있습니다. 킴리아 이후의 면역세포치료제인 예스카르타가 2017년 10월에 거대비만성비호치킨림프종(Diffused Large B cell lymphoma, DLBCL) 환자에 71%의 반응률로 FDA 허가를 받았습니다. 다시 킴리아가 이 거대비만성비호치킨림프종 (Diffused Large B cell lymphoma, DLBCL)에 2018년 5월에 FDA 허가를 받았습니다. 이러한 혁신성 때문에 면역세포치료제를 개발하고 있는 회사인 Kite를 대형제약사인 Gilead가 2017년에 약 13조에 매수하였으며, Juno를 Celgene이 2017년에 약 10조에 매수를 하였습니다.

② 시장 경쟁 현황
◈ 경쟁 상황
항암제 시장 경쟁 형태 및 전망 : 상위 매출 10개 회사가 80%의 점유율 차지

2016년 기준 글로벌 항암제 시장은 상위 매출 10개의 회사가 80%에 이르는 전세계 점유율을 보유 하고 있을 정도로 진입 장벽이 높다고 평가할 수 있습니다. Evaluate Pharma에 따르면 이러한 상위 회사 매출 집중도는 바이오시밀러의 성장과 면역항암제와 같이 새로운 항암 신약의 등장으로 2022년도에 67.60%로 다소 낮아질 것으로 전망하였습니다. 그 중 눈여겨볼 경쟁 구도의 변화는 2016년 압도적 1위를 자랑하는 Roche의 점유율 하락과 10위권 밖에 있던 MSD의 등장입니다.  2016년도 전세계 항암제 시장의 점유율 28.20%를 보유하고 있는 Roche는 2022년에도 1위를 지킬 것으로 예상되지만 Roche는 매출의 큰 부분을 차지하는 Avastin, Herceptin 및 Rituxan의 바이오시밀러 등장으로 인해 그 점유율은 14.5%로 큰 폭 하락할 것으로 예상했습니다. 또한 2016년 10위 밖에 있던 MSD가 2014년 출시된 면역항암제 Keytruda의 매출 성장에 힘입어 2022년까지 연평균 34% 성장하여 8위에 자리잡을 것으로 전망하였습니다.

[top 10 companies & total worldwide oncology sales (2016-2022)]

자료 : EvaluatePharma, WP2017

◈ 경쟁업체 현황
- 주요 경쟁업체 비교 현황
현재 면역항암 세포치료제 부문과 CAR-T세포치료제 부문에서 당사와 동일한 기술을 보유한 경쟁 업체는 국내뿐만 아니라 해외에도 없습니다. 다만 비슷한 면역항암치료제를 연구개발 하는 회사는 아래와 같습니다. 면역 항암 항체치료제의 경우 당사 이외에 글로벌 빅파마에서 동일 타겟으로 연구개발을 진행하는 중이나 당사의 권병세 대표이사가 최초로 발견한 타겟인 만큼 깊은 이해도를 바탕으로 동물실험에서 경쟁업체의 연구 결과보다 더 높은 효과를 확인하였습니다.

[기술별 경쟁업체 현황]

- 경쟁업체 시장 점유율
 당사 기술이 속한 면역항암제 시장은 2010년 수지상세포를 이용한 프로벤지(면역항암 세포치료제)가 출시되며 그 막을 열기 시작하였고 2014년 옵디보(면역관문억제제)와 키트루다(면역관문억제제)가 연달아 출시하며 출시 3년만에 각각 4조 원(37억 달러), 1.5조 원(14억 달러)의 매출액을 달성하는 등 폭발적인 성장을 이어오고 있습니다. 현재까지도 BMS와 MSD가 압도적인 시장점유율을 보유하고 있으며 작년 출시된 CAR-T치료제의 매출 추이가 향후 시장 점유율 변화에 높은 영향을 끼칠 것으로 예상합니다.

III. 재무에 관한 사항

1. 요약재무정보

가. 재무상태 및 영업실적(연결)

2. 연결재무제표

3. 연결재무제표 주석

1. 회사의 개요

(1) 지배기업의 개요

주식회사 유틸렉스와 그 종속기업(이하 "연결실체")의 지배기업인 주식회사 유틸렉스(이하 "지배기업")는 2015년 2월에 설립되었으며, 2018년 12월 24일자로 코스닥시장에 주식을 상장하였습니다. 지배기업은 서울특별시 금천구 가산디지털1로 58에 위치하고 있습니다. 한편, 연결실체는 암 질병과 관련한 신약 연구 및 기술 개발을 통한 신약 제품제조 및 판매를 주요사업 목적으로 하고 있습니다.

당기말 현재 지배기업의 자본금은 18,405백만원이며, 주주현황은 다음과 같습니다.

(*) 미전환된 제2회 전환우선주 47,471주가 포함되어 있습니다.

(2) 종속기업 현황

1) 당기말 및 전기말 현재 연결대상 종속기업의 현황은 다음과 같습니다.

2) 당기말 및 전기말 현재 연결대상 종속기업의 재무정보는 다음과 같습니다.

① 당기말

② 전기말